161043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-dezacetoximetil-3-formil-7-acilamino-izocefalosporánsav-származékok előállítására
161043 nizmusok alkalmazásával történő előállítása szintén a jelen találmány részét képezi. A kiindulóanyagként alkalmazásra kerülő (II) általános képletű vegyületekben az X acilgyök valamely alifás, aromás, heterociklusos, aralifás 5 vagy heterociklusos-alifás karbonsavból vagy a szénsavból levezethető savgyök, pl. egy terc. butiloxikarbonil-gyök lehet. Különösen a hatásos vegyületként ismert 7-amino-cefalosporánsavak acilgyökös, valamint egy 10 R2 (CH 2 ) )í CO — általános képletű gyök — ahol n valamely egész szám 0 és 4 között, előnyösen 1, egy CH2 -csoport pedig adott esetben egy amino-, ciano-, sza- 15 bad vagy észterezett karboxil-, észterezett hidroxil- vagy karbamoilcsoporttal lehet helyettesítve, míg R2 egy helyettesítetlen vagy helyettesített aril-, ariloxi-, ariltio-, cikloalkil-, cikloalkoxi-, heterociklusos-, heterociklusosoxi- vagy 20 heterociklusostio-gyököt, pl. 2,6-dimetoxi-benzoil-, tetrahidronaftoil-, 2-metpxianftoil-, 2-etoxinaftoil-, fenilacetil-, fenoxiacetil-, S-feniltioacetil-, S-benziltiopropionil-, hexahidrobenzilnil-, alfa-fenoxifenilacetil-, alfa^metoxifenilace- 25 til-, alfa-metoxi-3,4-diklór-fenilacetil-, alfa-ciano-fenilacetil-, benziloxikarbonil-, S-benziltioacetil-, S-benziltiopropionil-, hecahidrobenziloxikarbonil-, ciklopentanoil-, 2-tienilacetil-, alfa-ciano-2-tienilacetil-, 3-tienilacetil-, 2-furüace- 30 til-, 2-fenil-5-metil-izoxazolil-karbonil-, 2-(2'-klórfenil)-5-metil-izoxalilkarbonil-gyököt, vagy pedig egy R2(CH 2n CO— C„H2 „+iCO— vagy dH^CO— 35 általános képletű csoportot (ahol n valamely egész szám 1 ós 7 között, a szénhidrogénlánc pedig egyenes vagy elágazó lehet és adott esetben oxigén vagy kénatommal lehet megszakítva vagy halogénnel, trifluormetil-, cián-, amino-, 40 nitro- vagy karboxilcsoporttal lehet helyettesítve), pl. propionil-, butiril-, hexanoil-, oktanoil-, butiltioacetil-, akrilil-, krotonil-, 2-pentenoil-, alliltioacetil-, klóracetil-, béta-brómpropionil-, aminöacetil-, alfa-karboxipropionil-, cianoace- 45 til- vagy alfa-ciano-béta-dimetil-akriloil-csoportot, vagy egy R—NH—CO— általános képletű csoportot (ahol R egy adott 50 esetben helyettesített aromás vagy alifás szénhidrogéngyök, különösen egy rövidszénláncú alkoxicsoportokkal és/vagy halogénatomokkal helyettesített rövidszénláncú alkilgyök lehet) képvisel — állhat e vegyületekben X helyén. 55 A szabad savak önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók át a megfelelő sókká. A sók vagy fémsók, elsősorban a terápiás szempontból alkalmazható alkáli- vagy földalkáli-fémekkel, mint nátriummal, káliummal vagy kalciummal 60 képezett sók, vagy pedig szerves bázisokkal, pl. trietilaminnal, N-etil-piperidinnel, dibenziletiléndiaminnal vagy prokainnal képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű végtermékek bakté- 65 riumellenes hatást mutatnak, amely pl. in vitro kísérletekben mutatható ki. így pl. hatásosak ezek a vegyületek Staphylococcus aureus ellen, így ezek a vegyületek az ilyenfajta mikroorganizmusok által kiváltott fertőzések gyógykezelésére, továbbá takarmányadalékként, élelmiszerek tartósítására valamint fertőtlenítőszerként alkalmazhatók. Felhasználhatók továbbá ezek a vegyületek más izocefalosporánsavszármazékoknaik, pl. az 1 495 049 sz. francia szabadalmi leírásban leírt ilyen termékeknek az előállítására is kiindulóanyagokként. A cefalosporánsavszármazékok megfelelő származékainak előállítására is felhasználhatók ezek a vegyületek, amikoris a cefalosporánsavszármazékokká történő izomerizálás pl. az 1 495 049 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett módon, gyengén bázisos szerekkel való kezelés útján történhet. Az új savak és sóik a gyógyászatban pl. a szokásos alakú gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek felhasználásra. Ezek a gyógyszerkészítmények ia hatóanyagot valamely enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő gyógyszerészeti vivőanyaggal — amely szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony anyag lehet — kombinálva tartalmazhatják. A készítmények előállítására oly anyagok jönnek tekintetbe, amelyek az új hatóanyagokkal nem lépnek reakcióba, mint a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearilaikohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikol, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin és más ismert gyógyszer-vivőanyagok. A gyógyszerkészítmények tabletta, drazsé, krém, kenőcs, kapszula, vagy folyékony alakban oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők el. A készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulegáló- vagy oldásközvetítőszereket vagy ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Adhatunk az ilyen készítményekhez más, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is. A készítmények előállítása a szokásos módszerekkel történhet. A találmány szerinti eljárás közelebbi szemléltetésére az alábbi példák szolgálnak; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincs ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. A szilikagélen készített vékonyréteg-kromatogrammok elkészítése során az alábbi oldószer-rendszerek kerültek alkalmazásra: 52. sz. rendszer: n-butanol — jégecet — víz (75:7,5:21) 67. sz. rendszer: n-butanol — etanol — víz (40:10:50) 92. sz. rendszer: n-butanol — jégecet — víz (40:10:40). 1. példa 2,79 g 3-hidroximetil-7-fenilacetamido-cef-2--em-4-karbonsavat (8,0 millimól) feloldunk 85 ml absz. dioxánban és 2,29 g 2,3-diklór-5,6-di-2
