161037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-etinilfenoxi)-2-hidroxi-3-butilamino-propánok előállítására

161037 res a hatása. Mindkettő lényegesen felülmúlja a megfelelő N-izopropilvegyület 39-szeres hatását, és valamennyien felülmúlják az ismert, szerkezetileg hasonló /?-adr'enolitikumok, például az l-(l-naftoxi)-2-hidroxi-3-izopropilaminopro- 5 pán hatását. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek és savaddiciós sóik egyszeri adagja 1—300 mg (0,016—5 mg/kg), előnyösen 15—100 mg (0,25—1,66 mg/kg) perorális alkalmazás esetén, 10 illetve 0,1—25 mg (0,002—0,40 mg/kg) parenterális alkalmazás esetén felnőtt emberek számára. Az I általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik a szokott módon feldolgozhatók 15 gyógyszerkészítményekké, például oldatokká, emulziókká, tablettákká, drazsékká vagy depókészítményekké a szokott segéd-, hordozó-, lazító-, köt 5-, bevonó- és csúsztatóanyagok, ízesítőszerek, édesítőszerek felhasználásával. A ta- 20 lálmány szerinti vegyületek más hatóanyagokkal, például a szívre vagy a vérkeringésre ható szimpatikomimetikumokkal vagy koszorúértágítökkal is kombinálhatók. A következő példák szemléltetik a találmány 25 szerinti eljárás végrehajtását az ezekre való korlátozás szándéka nélkül. A hőmérsékletet Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa: l-(2-Etinilfenoxi)-2-hidroxi-3-terc.-butilamino-propán-hidroklorid 2. példa: l-(2-Etinilfenoxi)-2-hidroxi-2-szek.-butilamino-propán-hidroklorid 30 35 12 g (0,07 mól) l-(2-etinilfenoxi)-2,3-epoxipropánt 100 ml metanolban oldunk, és 18 g (0,25 mól) ierc.-butilamint adunk hozzá. Éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd két 40 órára kb. 60°-ra melegítjük. Az oldószernek vákuumban való ledesztillálása után a maradékot híg sósavban oldjuk, és aktív szénen átszűrjük. A víztiszta vizes oldatot ezután nátronlúggal meglúgosítjuk. A kivált bázisos részeket 45 éterben felvesszük, az éteres fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az étert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot etanolban oldjuk, és éteres hidrogénklorid hozzáadásával a hidrokloridot kicsapjuk. A kristályos anyag elkülö- g0 nítése után még 2 ízben éter hozzáadásával etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 172— 174°. 55 elkeverjük, éterrel extraháljuk, és a vizes fázist nátronlúggal meglúgosítjuk. A kiváló olajos fázist éterben felvesszük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az étert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot etilacetátból és petroléterből átkristályosítjuk. Ezután a bázist etanolban oldjuk, éteres hidrogénkloriddal megsavanyítjuk, és a kicsapott hidrokloridot elkülönítjük. Hozam 7,4 g (op. 149—151°). Készítmények 1. Tabletták: l-(2-etinilfenoxi)-2-hidroxi-3-terc.--butilaminopropán-hidroklorid kukoricakeményítő dikalciumhidrogénfoszfát magnéziumsztearát Előállítás: 30,0 g 179,0 g 240,0 g í,0g 450,0 g Az egyes alkotórészeket alaposan összekeverjük, és a keveréket szokásos módon granuláljuk. A granulátumból 1000 db 450 mg-os tablettát sajtolunk, egyenként 30 mg hatóanyagtartalommal. 2. Tabletták: l-(2-etinilfenoxi)-2-hidroxl-3-terc-butilamino-propán-hidroklorld 2,6-bisz(dietanolamino)-4,8-dipiperidinopirimidö[5,4-d] -pirimidin laktóz kukoricakeményítő kolloid kovasav polivinilpirrolidon magnéziumsztearát oldható keményítő Előállítás: 30,0 g 75,0 g 169,0 g 194,0 g 14,0 g 6,0 g 2,0 g 10,0 g 500,0 g A hatóanyagokat a laktózzal, kukoricakeményítővel, kolloid kovasawal és polivirrilpirrolidonnal alaposan összekeverjük, és a szokott módon granuláljuk, amihez az oldható keményítő vizes oldatát használjuk. A granulátumot magnéziumsztearáttal keverjük, és 1000 db 500 mg-os tablettát sajtolunk belőle, ezek mindegyike 30 mg-ot tartalmaz az első és 75 mg-ot a második hatóanyagból. 3. Zselatinkapszulák: A 10,4 g (0.088 mól) 2-etinilfenolból és 8,8 g 60 (0,095 mólj^piklórhidrinből kapott nyers l-(2--etinilfenoxi)-2,3-epoxipropánt (13,8 g) 120 ml etanolban 22 g (0,3 mól) szek.-butilaminnal 2 órai forrás közben reagáltatunk. Az oldószert vákuumban elűzzük, a maradékot híg sósavban 65 A kapszulák tartalmának összetétele: , l-(2-etinilfenoxi)-2-hidroxi-3-szek.-butilamino-propán-hidroklorid 35,0 mg kukoricakeményítő 165,0 mg 200,0 mg 2