161032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(karbonsavamid-csoporttal)-helyettesített 2-pirrolidonok előállítására
161032 6 1—4, egyenként 100, 200, 400 vagy 500 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta vagy kapszula alakjában, parenterális adagolás esetén pl. 1 vagy 2 ml, 10% hatóanyagot tartalmazó vizes oldat alakjában, intravénás úton adhatjuk be. 5 Egy orálisan beadható, tablettás készítmény összetétele pl. a következő lehet: (5,5-dimetil-2-oxo-pirrolidino)--acetamid keményítő polivinilpirrolidon talkum magnéziumszteárát 400 mg 10 61 mg 8 mg 26 mg 5 mg 15 A parenterálisan beadható, 10ü /o-os vizes oldatot pl. a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g (5,5-dimetil-2-oxo-pirrolidino)-acetamidot desztillált vízben oldunk, és az oldat térfogatát 100 ml-re egészítjük ki. Az oldatot szűrjük, 2 20 ml-es ampullákba töltjük, majd ismert módon sterilizáljuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 25 1. példa: (5-Metil-2-oxo-pirrolidino)-N,N-dietil-acetamid 30 14,85 g (0,15 mól) 5-metil-pirrolidinon 300 ml toluollal készített oldatához 10,2 g (0,15 mól) nátriumetilátot tartalmazó etanolos oldatot adunk. Az eanolt fokozatosan lédesztilláljuk és 35 azonos térfogatú toluollal helyettesítjük. A desztillációt addig folytatjuk, amíg a gőzök hőmérséklete a 110 °C-ot el nem éri. A reakcióelegyet kb. 70 Q C-ra hűtjük, 25 g 40 (0,15 mól) N,N-dietil-klóracetamidot adunk hozzá, és az elegyet 4 órán át ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, „Hyflocel" szűrési segédanyagon szűrjük, a 45 szűrletet betöményítjük, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 80%-os hozammal (5-metil-2-oxo-pirrolidino)-N,N-dietil-acetamidot kapunk, fp.: 128 °C/0,01 Hgmm. 50 Az 5-metil-2-pirrolidinon nátrium-származékát nátriumhidriddel vagy nátriumamiddal is előállíthatjuk megfelelő oldószer jelenlétében. 55 2. példa: (3-Metil-2-oxo-pirrolidino)-acetamid 55,5 g (0,3 mól) etil-(3-metil-2-oxo-pirrolidi- 60 no)-acetát 300 ml metanollal készített oldatát 20 °C-orí ammóniagázzal telítjük. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd csaknem szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk, és az oldathoz 70 ml vízmentes étert 65 adunk. Kristályos (3-metil-2-oxo-pirrolidino)-acetamid válik ki, op.: 114 °C, hozam: 50%. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakcióelegyet több órán át autoklávban, 100 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. A fenti eljárással etil-[2-(2--oxo-pirrolidino)]-propionátból 80%-os hozam,mai állítunk elő 2-(2-oxo-pirrolidino)-propionamidot. A termék izopropanolos átkristályosítás után 125 °C-on olvad. Az így kapott termék azonos az 5. példában előállított vegyülettel. A fenti eljárásban kiindulási anyagként fel^ használt észtereket a következőképpen állítjuk elő: a megfelelő pirrolidin-2-on-származékot pl. nátriummetiláttal vagy nátriumhidriddel reagáltatjuk, majd a kapott nátriumvegyületet a megfelelő alkil-haloalkil-karboxiláttal kezeljük. A fenti eljárással a következő, ugyancsak új észtereket állítjuk elő: etil-(4-metil-2-oxo-pirrolidino)-acetát, fp.: 90—96 °'C/0,05 Hgmm, etil-(5-metil-2-oxo-pirrolidino)-acetát, fp.: 140— 145 °C/12 Hgmm, etil-(3,5-dimetil-2-oxo-pirrolidino)-acetát (cisz-transz izomerelegy), fp.: 100—105 °C/0,05 Hgmm, etil-(4,5-dimetil-2-oxo-pirrolidino)-acetát (cisz--transz izomerelegy), fp.: 120—125 °C/0,05 Hgmm, etil-(3,3-dimetil-2-oxo-pirrolidino)-acetát, fp.: 85 °C/0,03 Hgmm, etil-(5,5-dimetil-2-oxo-pirrolidino)-acetát, fp.: 112—115 °C!/",1 Hgmm, etil-(3,5,5-trimetil-2-oxo-pirrolidino)-acetát, fp.: 120—125 °C/0,1 Hgmm, \ etil-(5-etil-2-oxo-pirrolidino)-acetát, fp.: 95 °C/ /0,4 Hgmm, metil- [2-(2-oxo-pirrolidino)] -butirát (metil-(2--bróm)-butirátból előállított termék], fp. 80 °C/0,01 Hgmm, etil- [2-(2-oxo-pirrolidino)-3-metil] -butirát [etil-(3-metil-2-bróm)-butirátból előállított termék], fp.: 148 °C/13 Hgmm, etil- [2-(5-metil-2-oxo-pirrolidino)] -propionát, fp.: 110—115 °C/2 Hgmm, etil- [2-(5-metil-2-oxo-pirrolidino)] -butirát, fp.: 118—120 °C/ 2 Hgmm, etil- [2-(4-metil-2-oxo-pirrolidino)] -propionát, fp.: 162—166 °C/1 Hgmm, etil- [2-(4-metil-2-oxo-pirrolidino)] -butirát, fp.: 93—95 °C/0,05 Hgmm, etil-(4,5-dimetil-2-oxo-pirrolidino)-acetát (cisz--transz izomerelegy), fp.: 102—105 °C/1,5 Hgmm, etil-(3,4-dimetil-2-oxo-pirrolidino)-acetát, fp.: 110 °C/0,1 Hgmm, etil-(4,4-dimetil-2-oxo-pirrolidino)-acetát, fp.: 90 °C/0,01 Hgmm, etil- [2-(2-oxo-5,5-dimetil-pirrolidino)] -butirát, fp.: 130 °C/2 Hgmm. 3
