161014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidin-szhármazékok előállítására
9 A2 és Z jelentése az előbbi és Hal halogénatomot jelent — reagáltatunk. A haloid előnyösen klirid, a reakciót emelt hőmérsékleten, rendszerint 30 °C és 200 °C között végezzük. A (G) reakció előnyösen úgy végezhető, hogy 5 egy megelőző lépésben előállítjuk az imidoilhaloid kiindulási anyagot, a megfelelő amid, és valamely halogénező szer, például a megfelelő foszforpentlalhaloid, például foszforpentaklorid reakciója által. J0 A találmány szerinti preparatív műveletek magukban foglalják az (I) általános képletű imidinek és savaddiciós sóik előállítására szolgáló azon eljárásokat is, melyekben valamely imddokarbonil vegyületet, mely egy (VIII) álta- 15 lános képletű amidoxkn — ahol W1, W 2 , A 1 , A 2 és Z jelentése az előbbi — valamely redukálószerrel reagáltatunk. A kívánt aimdin reakciótermék a reakció-termékből elkülöníthető, és/ /vagy kívánt esetben szabad bázissá, vagy sav- 20 addíciós sóvá alakítható át. A reakció a (H) egyenlet szerint — ahol W, W2 , A 1 , A 2 és Z jelentése az előbbi — megy végbe. A redukciót előnyösen gáz alakú hidrogénnel 25 végezzük, valamely hidrogénező katalizátor jelenlétében, mely lehetőleg Raney-nikfeel legyen. A találmány szerinti preparatív műveletek magukban foglalják az (I) általános képletű 30 amidinek és savaddiciós sóik előállítására szolgáló azon eljárásokat, melyekben egy (IX) általános képletű imido-karbonil vegyületet — alhol W1, A 1 , A 2 jelentése az előbbi és Q valamely nuikleofil csoport — valamely (X) általános 35 képletű aminovegyülettel — ahol W2 és Z jelentése az előbbi — reagáltatunk a kívánt amidin termék előállítására. A terméket rendszerint savaddiciós sója alakjában kapjuk, mely a reakció-keverékből elkülöníthető, és/vagy ki- 40 vánt esetben a szabad bázissá, vagy egy másik, savaddiciós sóvá alakítható át. A reakció a (J) egyenlet szerint — ahol W1 , W2 , A 1 , A 2 , Z és Q jelentése az előbbi — megy 45 végbe. A (J) reakció legjobban olyan imidokarbonil vegyülettel, mint kiindulási anyaggal végezhető el, melyben a Q nukleofil csoport az ún. „távozó csoport", előnyösen például valamely ha- 50 logénatom, különösen klóratom, vagy valamely szulfoniloxi-csoport, előnyösen toluol-szulfoniloxi- vagy metil-szulfoniloxi-csoport. A reakció legjobban folyékony fázisban végezhető, emelt hőmérsékleten, valamely poláros, 55 szerves oldószerben, például etanolban, 30 °C és a reakció-keverék forráspontja közötti hőmérsékleten. A savaddiciós só könnyen átalakítható, hagyományos módszerekkel, akár a szabad bázissá, 60 akár valamely más savaddiciós sóvá. Ezenfelül a szabad bázis kívánság esetén közvetlenül kinyerhető a reakció-keverékből, reakciótermékként, egyszerűen azzal, hogy a reakciót valamely savmegkötőszer jelenlétében végezzük. 65 10 A találmány természetesen magában foglalja az előbb Mrt eljárásokban előállított (I) általános képletű imidineket és saivaddiciós sóikat. Természetes továbbá, hogy ha az előbbi eljárások bármelyikével előállított termék olyan savaddiciós só, mely nem alkalmas gyógyászati alkalmazásra, úgy ez közvetlenül valamely nemtoxikus sóvá alakítható át, bármely megfelelő, hagyományos eljárással oldatban, vagy ioncserélő oszlopon, vagy átalakítható a szabad bázissá, ugyancsak, bármely megfelelő, hagyományos kezeléssel, és kívánt esetben a szabad bázis ezután sóvá alakítható át, hogy gyógyszerészetileg elfogadható sót kapjunk. Ily módon könnyen nyerhetők jódhidrogénsavas és sósavas sók,- szulfátok, laktátok, citrátok, tartarátok, szukeinátok, oxalátok, para-toluol-szulfonátok, para-klórbenzolszulfonátok és maleátok. Gyógyszerészeti beadás céljából az (I) és (II) általános képletű imidinek és nem-toxikus savaddiciós sóik, valamely elfogadható vivőanyaggal gyógyszerészeti készítményekké alakíthatók át. A készítmény bármely, hagyományos módszerrel elkészíthető, például úgy, hogy a komponenseket egymással egyesítjük, például keveréssel. Orális beadás céljára a készítmény a finoman porított, vagy granulátum alakú vegyületet, vagy sóját, hígítószert és diszpergálószert, valamint felületaktív szert tartalmazhat, és vízben, vagy valamely szirupban, kanalas orvosságként adható be; beadható kapszulákban, vagy labdacsokban, akár száraz állapotban, vagy nem-vizes szuszpenzióban, szuszpendálőszer egyidejű alkalmazásaival; beadható tabletta alakban, ekkor kötőanyagokat és sikositó anyagokat is tartalmazhat; vagy szuszpenzió alakjaiban vízben, vagy valamilyen szirupban, vagy olajban, vagy valamely víz/olaj emulzióban, melyek illatosító, tartósító, sűrítő és emulgeáló szereiket is tartalmazhatnak. A granulátumok és tabletták bevonattal láthatók el, a tabletták barázdáihatók. Parenterális beadás céljára a vegyület, vagy só egységnyi dózisokban, vagy többdózisú dobozokban adható, vizes-, vagy nem-vizes, befecskendezhető oldatok alakjában, amelyek antioxidánsokat, puffereket, baktériumok szaporodását gátló anyagokat, és olyan oldott anyagokat tartalmazhatnak, amelyek a készítményt a vérrel izotoniássá teszik. De elkészíthetők vizes és nemvizes, befecskendezhető szuszpenziók — melyekhez szuszpendáló szerek és sűrítő anyagok adhatók —, injekciós porampullák, valamint hígító és diszpergálószereket, felületaktív anyagokat, kötőanyagokat és sikositó anyagokat tartalmazó, steril porok, granulátumak, vagy tabletták alakjában. TopikáMs alkalmazás céljára a vegyület, vagy valamely sója kenőcsök alakjában alkalmazható., zsírral és/vagy vízzel keveredő alapba bedolgozva. A vegyület, vagy só továbbá végbélkúpokban, vagy pesszáriumokban is adható, a végbélkúpalapba bekeverve. 5
