161014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidin-szhármazékok előállítására

161014 11 12 Magától értetődik, hogy az adagokban jelenlevő vegyület vagy só, abszolút mennyisége nem lépheti túl a beadás szempontjából helyes mennyiséget és módot; ugyanakkor azanban elegendőnek kell lenni .ahhoz, hogy a beadástól kívánt hatást, kisszámú dózdsegységgel, előnyösen egyetlen egységgel, elérhető legyen. A beadás átlagos mértéke ezenkívül különösen a ténylegesen beadandó vegyülettől, vagy sótól függ. Mindlazonál'tJal általában kijelenthető, hogy az előnyös dózis 0,03—7 mg/kg között van, így egy felnőtt részére 2—600 mg között, különösen napi 0,07—3 mg/kg között, lehetőleg napi háromszori adagolásban. A következő példák a találmány szemléltetésére, és a találmány szerinti eljárásban használt különösen előnyös reagensek, reakciók és módszerek részletes bemutatására szolgálnak. 1. példa: N-{2-(3-metoxifenoxi)-propilj^-klór-anilino-aoetamid4iidrojodid előállítása. A. lépés Etil(3-klóranilino)-acetimidát-hidroklorid közbenső termék előállítása 75 ml vízmentes kloroform és 2,9 ml vízmentes etanol elegyében feloldottunk 7,5 g 3-klóranilino-acetomtrilt és az oldatot 0 °C-on sósavval telítettük; ezen idő alatt kevés kristályos anyag vált ki. A reakció-keveréket 3 napon keresztül 4 °C-on tartottuk, azután szűrtük, vízmentes kloroformimal mostuk, vákuumban szárítottuk és ily módon etil-3-klóranilino)-aoetimiMät-Mdrolkloridot tartalmazó, színtelen, kristályos terméket kaiptunk. B. lépés Nj[2-(3-metoxifenil)-propil]-3-klóranilino-a<»tamidin-hidrojodid előállítása Az A. lépésiben kapott imddoészterből 5,0 g-ot hozzáadunk 3,6 g 2H(3-mefoxi-dtenoxi)-propilamin 10 ml-es, vízmentes etanolos, 0 °C-ra hűtött oldatához. Az így kapott oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten tartottuk, 30 percig viszszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd csökkentett nyomáson hepároltuk. A visszamaradó olajat éterrel háromszor egymásután eldörzsöltük, majd enyhe melegítés közben feloldottuk 10 ml 50%-os, vizes etanolban; az oldatot feleslegben levő vizes káliumjodiddal kezeltük, és 1 éjjelen át 4 ^-on álkú hagytuk. A kapott kristályos csapadékot leszűrtük, szárítottuk, etanoléter keverékből átkristályosítottuk, és 163—154 °C-on olvadó, tiszta N-i[2-i(i3-mietoxifenoxi)-(propil]-3-k]óranilin0-acetamidin hidrojodidot kaptunk. 2. példa: 10 N-{2^(fenoxi)-propü]^44clóraniMno^acetamidin-hidrojodid előállítása A. lépés S-metil-(4-klóranilino)-tioacetimidát-hidrojodid közbenső termék előállítása 4 g 4-klóraniláno^tíoacetaimidot feloldunk 15 ml acetonban, az oldatot 2 ml metiljodiddal kezeljük, a keveréket szobahőmérsékleten 1 és 1/2 órán át kevertetjük. A kapót szilárd anyagot 15 leszűrjük, acetonnal, majd éterrel mossuk, vákuumában szárítjuk és megkapjuk a kívánt közbenső terméket, S-imetíl<4-Hóranilino)-tioacetimidát hidrojodidot, mely 144—147 °C-on bomlás közben olvad. 20 B. lépés N-[2-(fenoxi)-propU]-44dóranilino-^oetamidin-hidroklorid előállítása 25 Az A. lépésiben kapott imidoésziterből 4 g-ot feloldunk 10 ml etanolban, az oldatot 1,8 g 2-(fenoxi)-propüaminnial kezeljük. A keveréken 2 órán át levegőt buborókoltetunk keresztül, 30 majd 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott oldatot gyengén lehűtjük, éterrel zavarodásig hígítjuk, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk 1 órán át. A kivált kristályos anyagot szűrjük, szárítjuk, és 3,6 g 169—170 °C ol-45 vadáspontú nyers terméket kapunk. Ezt izopropanol és éter keverékéből átkristályosítottuk, és megkapjuk a kívánt, tiszta N^[2-(fenoxi)-propil]-4-klóranilino-acetamidin-hidrojodidot, melynek olvadáspontja 170—171 °C. 40 3—22. példák: Különböző N-arüoxialkü~anilmo-acetamidin hidrojodidok előállítása 45 Az 1. táblázatban felsorolt, különböző N-(ariloxMkü)-aiulin--acetairnidin hidrojodidokat a 2. példában leírt módszerrel áUítottuk elő. Ilyenformán, minden egyes esetben a megfelelő ani-50 lino-tioacetamidot reagáltattuk metiljodiddal, acetonban {A. lépés), ezt követte a kapott imidoészter hidrojodid neagáltatása valamely ariloxialkilaminnal, etanolban (B. lépés). Némely esetben az imidoészter hidrojodid közbenső ter-56 mékek mint acetonnal képzett komplexek kiváltak, azonben e komplexek másidok reakció-lé' pésben normálisan reagáltak. A termékeket az 1. táblázatban megadott oldószerekből, a megadott sorrend szerint álákristályosítottuk. Megjegyez-60 zük, hogy az 1. és 2, példában kiindulási anyag• ként feltüntetett amlino-acetonitrilek és anilino-tioacetamidok előállítására szolgáló preparatív műveleteket nem írtuk le előzetesen, hanem a későbbiekben, A. módszer, ill. B. módszer cím 65 alatt ismertetjük. 6