161014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amidin-szhármazékok előállítására
3 181014 4 kon ellensúlyozzák az intravénásán beadott szerotanin vérnyomiást-növelő hatását; patkányok elkülönített méhében a szerotanin összehúzó hatását ellensúlyozzák a talpfelületbe fecskendezett szerotanin gyulladást-okozó hatását. Ezenfelül azt találtuk, hogy patkányokon és egereken e vegyületek csökkentik a szerotonin közreműködésével létrejött embriótoxikus hatásokat. Az új vegyületek további fontos előnye, hogy hatásuk jelentős mértékiben elnyújtott; az említett patkányláib-kísérlietben a nagyfokú hatás legalább 24 óra hosszat tart. Ez a tulajdonság igen fontos új lehetőségeket nyit meg e vegyületek gyógyászati alkalmazása terén. A találmány szerinti eljárással előállítiható új vegyületek a csatolt rajz szerinti (I) általános képlettel jellemezhető amidinek — e képletben W1 és W 2 azonos vagy különböző jelentésűek lehetnek, még pedig —CH=CH—csoportot vagy—S—atomot képviselhetnek és a W1 ill. W2 tagot tartalmazó gyűrűk egyike vagy mindkettő adott esetben egy vagy több helyzetben halogénatommal és/vagy rövidszénláncú aülküés/vagy rövidszénláncú alkoxi- és/vagy hidroxil- és/vagy trifluormetil- és/vagy fenil- és/vagy fenoxi- és/vagy fenil-(rövidszénláncú)^alkil- és/vagy fendl-(rövidszénláncú)-alkoxi-csoporttal helyettesítve lehet, A1 kétvegyértékű, egyenes vagy elágazó Mncú, 2—6 szénatomot és egy kétvegyértékű kén- vagy oxigénatomot tartalmazó (tia/oxa)-*alkilén-láne, amelyben legalább két szénatom áll az említett kétvegyértékű atom és az —NH—csoport között, A2 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilénlánc, Z hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — és ezek savadiciós sói. Megjegyezni kívánjuk, hogy hacsak kifejezetten nem határozzuk meg másként, úgy a „rövidszénláncú" kifejezés, melyet valamely alküosoportra, vagy bármely más, valamely alkilcsoportot magában foglaló egyéb csoportra .(például alkoxi- vagy alkiltiocsoportra) vonatkozólag használunk, azt jelenti, hogy egy ilyen csoport 1—4 szénatomot tartalmaz. A rövidszénláncú alkÜMCsoportok akár egyenes, vagy elágazó láncúak lelhetnek, ilyenek pl. a metdl-, etil-, n-propil-, izo-^propil-, n-butil-, izo-butil-és terc.-ibutil-csoportok. A Z helyén, álló alkilcsoport előnyösen legfeljebb 3 szénatomot tartalmaz. Kutatásaink azt mutatták, hogy az alapvető anti-szerotonin aktivitás még akkor is kimutatható, ha a véghelyzetű fenil- és/vagy tiénr-2-il gyűrűk még több», különféle szubsztituenst tartalmaznak azok közül, melyeket az (I) általános képletre hivatkozva fentiekben megneveztünk. Az is -kitűnt azonban, hogy á találmány szerinti eljárással kapott vegyületek közül a pre-5 paratív előnyök, és különösen az anti-szerotonin . aktivitás szintje és időtartama szempontjából, azok a legjobbak, melyekiben: a véghelyzetű fenil-, és/vagy tién-2-il gyűrűk egy, vagy két szuibsztituenst hordanak, és a 0 szubsztituens hak»génatom'(ok), és/vagy rövidszénláncú alkil-, és/vagy alkoxi-csoport(ok), és/ /vagy trifluormetil-csoport, az A1 csoport valamely legfeljebb négy szénatomos (oxa/tia)-alkilén-lánc, egyetlen oxigén-5 vagy kénatommal, az A2 metilén-icsoport, és a Z szubsztituens hidrogénatom vagy metilcsoport. A találmány szerinti eljárással nyert vegyü-0 letek közül, az (I) általános képleten belül, legelőnyösebbek azok a vegyületek, melyek a (II) általános képletnek — ahol W1 —CH=CH—csoport, vagy —S—atom, A3 valamely 2—4 szénatomos, egyetlen oxigén- vagy kénatomot tar-5 talámazó (oxa/tíaj-allkilén-lánc, melyben, utóbbiakat az —NH-csoporttól legalább 2 szénatom választja el, X 1, X 2 , X 3 és X4 amennyiben nem mdrogénatomok, úgy bármelyik valamely halogénatom, vagy rövidszénláncú alkil-, alkoxi-, 3 vagy trifluormetil-HCSoport, Z 1 pedig hidrogénatom, vagy metil-jcsoport — felelnek meg, valamint ezek nem-toxikus savanionnal képzett savaddliciós sói. 1 Ha a fnil-, vagy tienil-2-il gyűrűk halogénatom szubsztituenst hordanak, ezek fluor-, jód-, vagy brómatomok, de mindenekelőtt klóratomok lehetnek. Ha a szuitasztituensek rövidszénláncú alkil-c&oportök, akkor előnyösen metil-, kevésb' bé előnyösen etil-csoportok, ha rövidszénláncú alkoxi-csoportok, úgy előnyösen metoxi-csoportok. A találmány szerinti eljárással nyert aimidi-45 nek anti-szerotonin aktivitása a szabad bázistól függ, ennélfogva a savaddiciós sók sav-kompo^ nensének jelentősége csekély. A találmány szerinti eljárásban bármilyen savaddiciós só előállítható. Azonban, eltekintve a preparatív eljá-50 rásokban képződő, az utolsó lépcsőt képező közbenső termékektől, érthető, hogy gyógyászati alkalmazásra a találmány szerinti vegyületek csakis nem-toxikus savakkal képzett savaddiciós sóik alakjában használhatóik fel. Természetesen 55 az alkalmazott savak rendszerint azok, melyek mind gyógyszerészetileg, mindipedig farmakológiai szempontból közismerten előnyösek, és ezeket a továbbiakban „gyógyszerészetileg elfogadható" savaknak nevezzük. Alkalmas, gyógy-60 szerészetileg elfogadható savanionokikai képzett savaddiciós sók például a sósavas, jódhidrogénsavas, kénsavas, p^toJuolszulfonsavas, maleinsavas, tej savas, citromsavas, borkősavas, borostyánkősavas, oxálsavas, p-klórbenzol-szulfon-35 savas sók, és sok egyéb só. 2
