161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására
IS 161004 16 ugyancsak ismertek vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. Ezen intermedierek felhasználásának megvilágítása céljából a szakmabeliek a X—XXII. általános képletű speciális vegyületeket vegyék figyelembe. Az említett képletnek megfelelő vegyületek előállításához reaktánsként szükséges XXIV. általános képletű olefinekhez a következő halogenidek szükségesek a Wittig-reagensek készítésénél: CH3— (CR^ip—CH2 -X és Y—(CH2) a —CH 2 — X, ahol X, Y, a és p jelentése az előbbiekben már megadott. A CH3—(CH2);,— —CH2—X képletű halogenideket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő primer alkoholokat — var lamennyi ismert vegyület — foszfortribromiddal (PBrs) vagy foszfortrikloriddal (PCI3) reagáltatjuk. Az Y—(CH2) a —CH 2 — X képletű vegyületeket, ahol Y (CH3) 2 CH—CH 2 — vagy (CH3 ) 3 C— képletű gyök, a megfelelő alkoholokból ugyanilyen módon készítjük. Az alacsonyabb molekulasúlyú alkoholok, például a (CH3 ) 2 CHCH 2 CH 2 OH és a (CH 3 ) 3 CCH 2 CH 2 OH, ismertek. A többi alkoholt az ismert alkoholoknak megfelelő bromidokból állítjuk elő oly módon, hogy ezeket nátriumcianiddal reagáltatjuk, ezután a kapott nitrileket a megfelelő karbonsavakká hidroHzáljuk, majd ezeket a savakat lítiumalumíniumhidriddel a megfelelő primer alkoholokká redukáljuk. Így a (CH2 ) P láncot egy-egy szénatommal meghosszabbítjuk, amíg valamennyi bromidot előállítjuk. Az Y— —(CH2 )a— CH 2 — X képletű vegyületeket, ahol Y 3,3-difluorbutilgyök, a CH3— CO—(CH2) d —COOH képletű ketonkarbonsavakból (ahol d = 2, 3, 4, 5 vagy 6) állítjuk elő. Ezek a ketonsavak mind ismertek. A metilénésztereket készítjük el és ezeket azután kéntetrafluoriddal reagáltatjuk a megfelelő CH3 —CF 2 —(CH2)<f^COQCH 3 képletű vegyületek előállításiára, majd ezeket lítiumalumímumhidriddel a CH3 —CF 2 —(CH 2 )ÍÍ— —CH2OH képletű alkoholokká redukáljuk, az utóbbiakat végül foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal átalakítjuk CH3 —CF 2 —(CH 2 ) á — —CE2 X képletű vegyületekké. Az olyan Y— —(CH2 )a— CH2— X képletű vegyületeket, melyekben Y 4,4-difluorbutilgyököt képvisel, az ismert HOOC—(CH2)/—COOH képletű savakból .(ahol f — 3, 4, 5, 6 vagy 7) állítjuk elő. Ezeket a dikarbonsavakat CH3 —OOC—(CH 2 )/—COOCH 3 képletű észterekké észterifikáljuk, majd ezeket félig elszappanosítjuk (pl. báriumhidroxiddal) HOOC—(CH2 )/—COOCH3 képletű vegyületekké. A szabad karboxilcsoportot előbb tionilkloriddal savkloriddá, majd ezt Rosenmund-redukcióval aldehiddé alakítjuk át. Az aldehidnek kéntetrafluoriddal végzett reakciója azután CHF2 —(CH 2 )/—COOCH3 képletű vegyületet eredményez, ezt egymás után lítiumalumínium(hidriddel, majd foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal kezeljük és így jutunk a szükséges CHF2 (CH 2 )/—CH 2 X képletű vegyülethez. Az olyan Y—(CH2 )a—CH 2 — X képletű vegyületeket, ahol Y 4,4,4-trifluorbutilgyök,. a CH3OOC—(CH2)/-<CHO képletű aldehidekből állítjuk elő az előbbi módon. Az aldehidnek nátriumbórhidriddel végzett redukciója CH3 OOC— —(CH2 )/—CH 2 OH képletű alkoholt eredményez. Foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal vég-5 zett reakció útján CH3OOC—(CH2 )/—CH 2 — X képletű vegyületeket kapunk. Ezen észterek elszappanosítása a karbonsavat eredményezi, amely kéntetrafluoriddal reagáltatva a szükséges CF3—(CH 2 )/—CH 2 — X képletnek megfelelő IQ vegyületté alakul át. A kéntetrafluomddal (SF,i) végzett reakciókat lásd még USP 3,211.723 és J. Org. Chem. 27, 3164 (1962). A XXIV. általános képletű olefinek, valamint 15 a X—XXII. általános képletű speciális vegyületek előállításához ugyancsak szükségesek a Q—(CH2) m —Z—COOR 14 és a Q—(CH 2 )„— —COOR14 képletű w-bromidok és -jodidok, ahol Q bróm- vagy jód-atomot, R14 1—4 szénatomos 20 alkilgyököt képvisel, míg Z, m és n jelentése az előbbiekben megadott. A Q—(CH2 )„—COOR 14 képletű vegyületek a szakmában ismertek, vagy azokat ismert dikarbonsav-félészterekből állítjuk elő a következő lépésekkel: a karbonil-25 -csoportot tionilkloriddal reagáltatva savkloriddá, majd ezt nátriumbórhidriddel alkohollá, végül utóbbit foszfortribromiddal bromiddá alakítjuk át. A jodidokat úgy állítjuk elő, hogy a bromidokat acetonban nátriumjodiddal ke-3fl zeljük. A Q—(CH 2 )m—Z—COOR 14 képletű vegyületeket a megfelelő HOOC—Z—COOH képletű borostyánkősavakból kiindulva állítjuk elő, ahol Z jelentése az előbbiekben már megadott. Ezek mind ismert vegyületek. Anhidriddé ala-35 ki tjük át őket és R14OH képletű alkohollal reagáltatjuk, ami lehetővé teszi mind a két izomer: a HOOC—Z—COOR14 és az R14 OOC—Z—COOH keletkezését. A szabad karboxil-csoportot ezután tionilkloriddal savkloiid-csopoirttá, majd a ka.- pott vegyületet Rosenmund-redukcióval aldehiddé, majd nátriumbórhidriddel alkohollá, végül foszfortribromiddal bromiddá alakítjuk át, és így Br—CH2 —Z—COORi 4 vagy R M OOC—Z— —CH2—Br képletű vegyületekhez jutunk. Ebben Z szükséges helyettesítői jelen vannak, a —COORi4 gyökhöz képest megfelelő viszonylatiban. Ezt követően a —CH2— csoport annyiszor megtöbbszörözhető, ahányszor az szükséges, mégpedig oly módon, hogy a brómot —CN csoportra cseréljük (nátriumcianid), a cianidot 50 karbpxülá (—COOH) hidrolizáljuk és ezt átalakítjuk —CH2Br képletű csoporttá a fentiekben leírt módon. A brómot végül kívánt esetben jóddal cserélhetjük ki a brómészternek acetonban nátriumjodiddal végzett reakciója 55 útján. Hasonló módszerekkel — mindegyik ismert a szakmában — minden haloészter és Wittig-reagens előállítható, amely valamennyi XXIV. 60 általános képletű olefin előállításához szükséges. Az A reakcióábrán megtalálható a XXIV. általános képletű olefin átalakítása XXV. álta-85 lános képletű epoxiddá. Ez a már említett 8
