161004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 -típusú prosztaglandin-analógok előállítására
161004 13 14 vegyületeket kapjuk beleértve, a XII., XV., XVIII. és XXI. általános képletű új vegyületeket is. A találmány egyik kiviteli módja értelmében az Ei-sorozat vegyületeit, azaz olyan VII. álta- 5 lános képletű vegyületeket, melyekben Rí nem jelent hidrogénatomot (a későbbiekben ebben as értelemben R7 szerepel Rí helyén), továbbá az Ai-sorozat vegyületeit, vagyis olyan IX. általános képletű vegyületeket, melyekben Rí ÍO nem jelent hidrogénatomot (a későbbiek során Rí helyén ebben az értelemben R7 szerepel), az A alatt csatolt új reakeiősorozat szeriint állítjuk elő. 15 Az A reakcióábrán R2, R3, R4, Cn H 2r , és a '—jel jelentése az előbbiekben már megadott. R7 jelentése Rt korábbi meghatározásával azonos,, kivéve, hogy nem jelenthet hidrogénatomot. Rg 1—5 szénatomos alkilgyököt képvisel. 20 A XXIV., XXV., XXVI. és XXVII. képletű reaktánsok valamennyien exo^konfigurációjúak, O / \ a —CR4 =CR 2 R3, a — CR*—CR2R 3 , a 35 —C{OH)R4 —C(OH)R 2 R 3 és a —€(OS0 2 R 6 )R4— —C(OS02 R 6 )R 2 R3 gyököt tekintve. Az A reakcióábra a VII'. általános képletű végterméknek IX'. általános képletű végtermékké való átalakulását is ábrázolja. Ahogy 30 ezt már említettük, ez az átalakulás a PGEt (VII.) és PGAi (IX.) esetében ismert és ilyen tekintetben az nem része a találmánynak. A kiindulási anyagok, vagyis a XXIV. általános képletű olefinek és a XXV. általános 35 képletű epoxidok szakmai körökben már ismertek, lásd a 702.477 számú belga szabadalmat, és reprintjét: Farmdoc Complete Specifications, Book 714, No. 30. 905, 313. old., 1968. március 12. 40 Ezen belga szabadalom szerint a következő reakciósorozattal jutunk a XXIV. általános képletű olefinekhez: 3-ciklopentenol hidroxil-gyökét megvédjük, pl. egy tetrahidropiranil-cso- 45 iporttal. Ezután egy diazoecetsav-észtert addicionáltatunk a kettős kötésre és így a 3-helyen védett hidroxil-gyökkel és a 6-helyen észterezett karboxilcsoporttal .helyettesített biciklo[3.1.0]hexán exo-endo elegyóhez jutunk. Az „ exo-endo elegyet az endo izomer izomerizálására valamilyen bázissal kezeljük és így az elegyben több exo-izomerhez jutunk. Ezután a 6~helyzetű karbonsavészter-csoportot átalakítjuk aldehid-csoporttá vagy keton-csoporttá R4 65 60 (—CHO vagy —C=0, ahol R4 jelentése az előbbiekben megadott). Ezt követően az említett aldehid- vagy ketocsoportot Wittig-reakcióval —CR4=CR2 R3 képletű gyökké alakítjuk át, amely exo-konfigurációban áll a biciklo-gyűrűhöz képest és a XXIV. általános képleten ábrázolttal azonos. Ezután a védőcsoportot eltávolítva visszaalakítjuk a 3-hidroxi-gyököt, és 65 ezt pl. Jones-reagenssel oxidáljuk; így XXVIII. általános képletű vegyületéket kapunk, melyekben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban már megadott, és a konfiguráció exo a —CR4 = =CR2 R3 gyök tekintetében. Végezetül a XXVIII. általános képletű vegyületeket valaímilyen Br— —C„H2n—COOR7 vagy J-^C„H 2 „—COOR 7 képletű a>-halogénészterrel alkilezzük, és így kapjuk a XXIV. általános képletű olefineket, ahol CnH2n jelentése az előbbiekben megadott, és a —Cn H 2n —COOR7 gyök a ciklopentángyűrűhöz a- vagy ^-konfigurációval csatlakozik. A XXIV. általános képletű olefineknek négy izomerj ük van, nem számítva az enantiomer-formákat, amelyek ezt a számot megkétszerezik. Létezik cisz- és transz-forma a —CR4= =CR2R3 gyök tekintetében és ezek közül bármelyik lehet «- vagy //-konfigurációjú a —CnH 2n —COOR7 gyökre nézve. Az említett 702.477 számú belga szabadalom mindegyik izomer előállítását leírja. A XXVIII. általános képletű még nem alkilezett ketom cisz- és transz-izomerjét ebben a fázisban el lehet különíteni és a cisz- és transz-izomereket külön-külön alkilezve a XXIV. általános képletű olefin a- és /J-konfigurációjú elegyét kapjuk, amelyből az a- és a /Mzomert elválasztjuk. Egy másik módszer szerint a XXVIII. általános képletű olefin négy izo merj ének elegyét; azaz <t~ -cisz-, ct-transz-, ^-cisz- és /5-transz-vegyületet kapunk, és az izomer-elegy komponenseit elválasztjuk egymástól, vagy pedig az elegyet ilyen formában felhasználjuk. Ha egy XXIV. képletű olefint PGE^észterekké vagy PGAi-észterekké kívánunk átalakítani a találmány szerinti új módszerekkel az A reakciósor értelmében, úgy a XXIV. általános képletű olefinben R3 és R4 hidrogénatom, R2 pentilgyök, CnH2n hexametilén-csoport és a —C„H2n —COOR7 gyök a-konfigurációval csatlakozik. A 8-izo-PGEi-észtereket vagy 8-izo-PGAi-észtereket ugyanilyen olefinből állítjuk elő, kivéve, hogy a —C„H2n —COOR7 gyök ß-konfigurációval kapcsolódik. Az olefinészterek ezen csoportjának kialakításához Br—(CH2)6— —COOR7 vagy J—(CH2)6—COOR7 képletű vegyület szükséges a XXVIII. általános képletű vegyületnek XXIV. általános képletű vegyületté történő alkilezéséhez, és a szükséges Wittig-reagens — például hexiltrifenilfoszfónium-bromid •— előállításához hexilbromid kell. Ezek az intermedierek ismertek, vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. A többi Wittig-reagenst, amelyek a —CR4=CR2R,3 képletű gyök (ahol R2, R3 és R4 jelentése általánosságban a korábbiakban már megadott) képzéséhez szükségesek, ismert vegyületekből állítjuk elő, vagy a szakmában ismert eljárásokkal analóg módon készítjük azokat. Az egyéb különféle o>-ihalogénészterek, amelyek a —C„H2n —COOR7 általános képletű gyök (ahol C,jH2 „ általánosságban az előbbiek során megadott jelentésű) kialakításához szükségesek, T
