161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására
13 161003 14 vegyületeket kapjuk beleértve, a XII., XV., XVIII. és XXI. általános képletű új vegyületeket is. A találmány egyik kiviteli módja értelmében az Ej-sorozat vegyületeit, azaz olyan VII. általános képletű vegyületeket, melyekben Rí nem jelent hidrogénatomot (a későbbiekben ebben az értelemben R7 szerepel Rí helyén), továbbá az Ai-sorozat vegyületeit, vagyis olyan IX. általános képletű vegyületeket, melyekben Rí nem jelent hidrogénatomot (a későbbiek során Rí helyén ebben az értelemben R7 szerepel), az A alatt csatolt új reakciósorozat szerint állítjuk elő. Az A reakcióábrán R2 , R3, R 4 , C„H 2 „ és a r" jel jelentése az előbbiekben már megadott. R7 jelentése Rí korábbi meghatározásával azonos, kivéve, hogy nem jelenthet hidrogénatomot. Rß 1—5 szénatomos alkilgyököt képvisel. A XXIV., XXV., XXVI. és XXVII. képletű reaktánsok valamennyien exo-ikonfigurációjúak, O / \ a —CR4 —CR2R3, a —CR 4 —CR2R3, a —C(OH)R4 —C(OH)R 2 R 3 és a -JC(0302 R 6 )R 4 — —€{OS02 R6)R 2 R3 gyököt tekintve. Az A reakcióábra a VII'. általános képletű végterméknek IX'. általános képletű végtermékké való átalakulását is ábrázolja. Ahogy ezt már említettük, ez az átalakulás a PGEi (VII.) és PGAi (IX.) esetében ismert és ilyen tekintetben az nem része a találmánynak. A kiindulási anyagok, vagyis a XXIV. általános képletű olefinek és a XXV. általános képletű epoxidok szakmai körökben már ismertek, lásd a 702.477 számú belga szabadalmat, és reprintjét: Farmdoc Complete Specifications, Book 714, No. 30, 905, 313. old, 1968. március 12. Ezen belga szabadalom szerint a következő reakciósorozattal jutunk a XXIV. általános képletű olefinekhez: 3-eiklopentenol hidroxil-gyökét megvédjük, pl. egy tetrahidropiranil-csoporttal. Ezután egy diazoeeetsav-észtert addicionáltatunk a kettős kötésre és így a 3-helyen védett hidroxil-gyökkel és a 6^helyen észterezett karboxilcsoporttal .helyettesített biciklo{3.1.0]hexán exo-endo elegyéhez jutunk. Az exo-endo elegyet az endo izomer izomerizálására valamilyen bázissal kezeljük és így az elegyben több exo-izomerhez jutunk. Ezután a 6~helyzetű karbonsavészter-csoportot átalakítjuk aldehid-csoporttá vagy keton-csoporttá R4 (—CHO vagy —C=0, ahol R4 jelentése az előbbiekben megadott). Ezt követően az említett aldehid- vagy ketocsoportot Wittig-reakcióval —CR4 =CR2R3 képletű gyökké alakítjuk át, amely exo-konfigurációban áll a biciklo-gyűrűhöz képest és a XXIV. általános képletén ábrázolttal azonos. Ezután a védőcsopor.tot eltávolítva visszaalakítjuk a 3-hidroxí-^gyököt, és ezt pl. Jones-reagenssel oxidáljuk; így XXVIII. általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben R2, R3 és R4 jelentése a korábbiakban már megadott, és a konfiguráció exo a —CR4 = 5 =>CR2 R 3 gyök tekintetéiben. Végezetül a XXVIII. általános képletű vegyületeket valamilyen Br— —C„H2„—COOR 7 vagy J^C„H 2n —COOR 7 képletű (»-halogénészterrel alkilezzük, és így kapjuk a XXIV. általános képletű olefineket, ahol i0 C„H2„ jelentése az előbbiekben megadott, és a —C„H2 „—COOR7 gyök a ciklopentángyűrűhöz a- vagy ^-konfigurációval csatlakozik. A XXIV. általános képletű olefineknek négy 15 izomerjük van, nem számítva az enantiomér-formákat, amelyek ezt a számot megkétszerezik. Létezik cisz- és transz-forma a —CR4= =^=CR2 R3 gyök tekintetében és ezek közül bármelyik lehet a- vagy /^-konfigurációjú a 20 —C„H2 „—COOR7 gyökre nézve. Az említett 702.477 számú belga szabadalom mindegyik izomer előállítását leírja. A XXVIII. általános képletű még nem alkilezett keton cisz- és transz-izomerj-ét ebben a fázisban el lőhet 29 különíteni és a cisz- és transz-izomereket külön-külön alkilezve a XXIV. általános képletű olefin a- és ^-konfigurációjú elegyét kapjuk, amelyből az 0- és a /?-izomert elválasztjuk. Egy másik módszer szerint a XXVIII. általános kép-30 létű olefin négy izomerjének elegyét; azaz or-cisz-, a-transz-, /?-cisz- és /?-transz-vegyületet kapunk, és az izomer-elegy komponenseit elválasztjuk egymástól, vagy pedig az elegyet ilyen formában felhasználjuk. 35 Ha egy XXIV. képletű olefint PGEi-észterekké vagy PGAi-észterekké kívánunk átalakítani a találmány szerinti új módszerekkel az A reakciósor értelmében, úgy a XXIV. általános 40 képletű olefinben R3 és R4 hidrogénatom, R 2 pentilgyök, C„H2n hexametilén-csoport és a —Cn H 2n —COOR7 gyök a-konfigurációval csatlakozik. A 8-izo-PGEi-észtereket vagy 8-izo-PGAi-észtereket ugyanilyen olefinből állítjuk 45 elő, kivéve, hogy a —C„H 2n —COOR7 gyök ß-konfigurációval kapcsolódik. Az olefinészterek ezen csoportjának kialakításához Br—(CH2)6— —COOR7 vagy J—(CH2 ) 6 —COOR7 képletű vegyület szükséges a XXVIII. általános képletű g. vegyületnek XXIV. általános képletű vegyületté történő alkilezéséhez, és a szükséges Wittig-reagens — például hexUtrifenilfoszfónium-bromid — előállításához hexübromid kell. Ezek az intermedierek ismertek, vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. A többi Wittig-reagenst, amelyek a —CR4=CR2R:s képletű gyök (ahol R2 , R3 és R 4 jelentése általánosságban a korábbiakban már megadott) képzéséhez szükségesek, ismert vegyületekből állítjuk elő, vagy a szakmában ismert eljárásokkal analóg módon készítjük azokat. Az egyéb különféle w-halogénészterek, amelyek a —C„H2n —COOR7 általános képletű gyök (ahol C,iH2 n általánosságban az előbbiek során meg-65 adott jelentésű) kialakításához szükségesek, 7
