161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására
161003 15 16 30 ugyancsak ismertek vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatók. Ezen intermedierek felhasználásának megvilágítása céljából a szakmabeliek a X—XXII. ál- 5 talános képletű speciális vegyületeket vegyék figyelembe. Az említett képletnek megfelelő vegyületek előállításához reaktánsként szükséges XXIV. általános képletű olefinekhez a következő halogenidek szükségesek a Wittig-rea- 10 gensek készítésénél: CH3 —(CH 2 ) P —CH 2 — X és Y—(CH2) a —CH 2 — X, ahol X, Y, a és p jelentése az előbbiekben már megadott. A CH3—(CH2);,— —CH2 — X képletű halogenideket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő primer alkoholokat — va- 15 lamennyi ismert vegyület — foszfortribromiddal (PBr3 ) vagy foszfortrikloriddal (PCI3) reagáltatjuk. Az Y—(CH2 ) a —CH 2 — X képletű vegyületeket, ahol Y (CH3) 2 CH—CH 2 — vagy (CH3 )3C— képletű gyök, a megfelelő alkoholok- 2() ból ugyanilyen módon készítjük. Az alacsonyabb molekulasúlyú alkoholok, például a (CH3 ) 2 CHCH 2 CH 2 OH és a (CH 3 ) 3 CCH 2 CH 2 OH, ismertek. A többi alkoholt az ismert alkoholoknak megfelelő bromidokból állítjuk elő oly mó~ don, hogy ezeket nátriumcianiddal reagáltatjuk, ezután a kapott nitrileket a megfelelő karbonsavakká hidrolizáljuk, majd ezeket a savakat lítiumalumíniuimhidriddel a megfelelő primer alkoholokká redukáljuk. Így a (CH2 ) P láncot egy_egy szénatommal meghosszabbítjuk, amíg valamennyi bromidot előállítjuk. Az Y— —(CH2 ) a —CH 2 — X képletű vegyületeket, ahol Y 3,3-difluorbutilgyök, a CH3— CO—(CH2) d —COOH képletű ketonkarbonsavakból (ahol d = 2, 3, 4, 5 vagy 6) állítjuk elő. Ezek a ketomsavak mind 35 ismertek. A metilénésztereket készítjük el és ezeket azután kéntetrafluoriddal reagáltatjuk a megfelelő CH3 —CF 2 —(CH 2 ) á -^COOCH 3 képletű vegyületek előállítására, majd ezeket lítiumalumíniumhidriddel a CH3 —CF 2 —(CH 2 )d— —CH2 OH képletű alkoholokká redukáljuk, az utóbbiakat végül foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal átalakítjuk CH3 —CF 2 —(CH 2 ) d — —CH2 X képletű vegyületekké. Az olyan Y— —<CH2 ) Ö — CH2 — X képletű vegyületeket, me- 45 lyekben Y 4,4-difluorbutilgyököt képvisel, az ismert HOOC—(CH2)/—COOH képletű savakból i(ahol f = 3, 4, 5, 6 vagy 7) állítjuk elő. Ezeket a dikarbonsavakat CH3 —OOC—<CH 2 )/—COOCH 3 képletű észterekké észterifikáljuk, majd ezeket 50 félig elszappanosítjuk (pl. báriumhidroxiddal) HOOC—(CH2 )/—COOCH3 képletű vegyületekké. A szabad karboxilcsoportat előbb tionilkloriddal savkloriddá, majd ezt Rosenmund-redukcióval aldehiddé alakítjuk át. Az aldehidnek 55 kéntetrafluoriddal végzett reakciója azután CHF2 —(CH 2 )/—COOCH3 képletű vegyületet eredményez, ezt egymás után lítiumalumínium(hidriddel, majd foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal kezeljük és így jutunk a szűk- 60 séges CHF2 (CH 2 )/—CH 2 X képletű vegyülethez. Az olyan Y—(CH2 ) a —CH 2 — X képletű vegyületeket, ahol Y 4,4,4-trifluorbutilgyök, a CH3OOC—(CH2)/-HCHO képletű aldehidekből 65 állítjuk elő az előbbi módon. Az aldehidnek nátriumbórhidriddel végzett redukciója CH3OOC— —(CH2)/—CH2 OH képletű alkoholt eredményez. Foszfortribromiddal vagy foszfortrikloriddal végzett reakció útján CH3OOC—(CH2 )/—CH 2 — X képletű vegyületeket kapunk. Ezen észterek elszappanosítása a karbonsavat eredményezi, amely kéntetrafluoriddal reagáltatva a szükséges CF3—(CH 2 )/—CH 2 — X képletnek megfelelő vegyületté alakul át. A kéntetrafluoriddal (SF4) végzett reakciókat lásd még USP 3,211.723 és J. Org. Chem. 27, 3164 (1962). A XXIV. általános képletű olefinek, valamint a X—XXII. általános képletű speciális vegyületek előállításához ugyancsak szükségesek a Q—(CH2) m —Z—€OORi4 és a Q—(CH 2 )„— —COOR14 képletű G>-bromidok és -jodidok, ahol Q bróm- vagy jód-atomot, R14 1—4 szénatomos alkilgyököt képvisel, míg Z, m és n jelentése az előbbiekben megadott. A Q—(CH2 )„—COOR 14 képletű vegyületek a szakmában ismertek, vagy azokat ismert dikarbonsav-félészterekből állítjuk elő a következő lépésekkel: a karbonil-csoportot tionilkloriddal reagáltatva savkloriddá, majd ezt nátriumbórhidriddel alkohollá, végül utóbbit foszfortribromiddal bromiddá alakítjuk át. A jodidokat úgy állítjuk elő, hogy a bromidokat acetonban nátriumjodiddal kezeljük. A Q—(CH2 ) m —Z—COOR14 képletű vegyületeket a megfelelő HOOC—Z—COOH képletű borostyánkősavakból kiindulva állítjuk elő, ahol Z jelentése az előbbiekben már megadott. Ezek mind ismert vegyületek. Anhidriddé alakítjuk át őket és R14OH képletű alkohollal reagáltatjuk, ami lehetővé teszi mind a két izomer: a HOOC—Z—COOR14 és az R 14 OOC—Z—COOH keletkezését. A szabad karboxil-csoportot ezután tionilkloriddal savklonid-csopoirttá, majd a kapott vegyületet Rosenmund-redukcióval aldehiddé, majd nátriumbórhidriddel alkohollá, végül foszfortribromiddal bromiddá alakítjuk át, és így Dr—CH2 —Z—COOR 14 vagy Ri 4 OOC—Z— —CH2 —Br képletű vegyületekhez jutunk. Ebben Z szükséges helyettesítői jelen vannak, a —COOR14 gyökhöz képest megfelelő viszonylatiban. Ezt követően a —CH2— csoport annyiszor megtöbbszörözhető, ahányszor az szükséges, mégpedig oly módon, hogy a brómot —CN csoportra cseréljük (nátriumcianid), a cianidot karboxillá (—COOH) hidrolizáljuk és ezt átalakítjuk —CH2 Br képletű csoporttá a fentiekben leírt módon. A brómot végül kívánt esetben jóddal cserélhetjük ki a torómészternek acetonban nátriumjodiddal végzett reakciója útján. Hasonló módszerekkel — mindegyik ismert a szakmában — minden haloószter és Wittig-reagens előállítható, amely valamennyi XXIV. általános képletű olefin előállításához szükséges. Az A reakcióábrán megtalálható a XXIV. általános képletű olefin átalakítása XXV. általános képletű epoxiddá. Ez a már említett 8
