161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására
161003 25 dáknak, ha a szabad vegyértéket hidroxilgyökök kötik le. Ez a két eljárás egyébként szakmabeliek számára általánosságban ismert. Visszatérve mármost az A-reakcióábrához a XXX. általános képletű ketálokat a XXV. általános képletű epoxidoknak, a XXVI. általános képletű glikoloknak és a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavész.tereknak megf elélő ketálokon keresztül a VII. általános képletnek megfelelő ketállá, vagyis valamely XXXI. általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R2, R3, R4, Ra, R12, CnH 2n és a —' jel jelentése az előbbiekben megadott. Ezeket az átalakításokat úgy valósítjuk meg, hogy azt a fentiekben a XXIV. >• XXV, XXIV. >- XXVI., XXV. -XXVI., XXVI. • XXVII. és XXVII. -VII. reakciókkal 'kapcsolatban leírtunk, kivéve hogy a XXVI. általános képletű szabad glikolsav-ketált észterezzük a XXVII. általános képletű bisz-szulfonsavészter-ketáliáj való átalakítás előtt; kivéve továbbá, hogy a különböző XXIV., XXV., XXVI. és XXVII. általános képletnek megfelelő ketálok mind exo vagy endo konfigurációjúak és nem kizárólag exo konfigurációjúak, mint ahogy az az A reakcióábrán szerepéi. A XXXI. általános képletű ketálokat ezután ismert eljárásokkal elszappanosítjuk a szabad savakká (Rg = hidrogénatom), majd egy savval, például oxálsawal olyan VII. általános képletű végtermékké hidrolizáljuk, ahol R7 hidrogénatom (A reakcióábra). Ezek a ketál-reakciók felhasználhatók az olyan VII. általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Rí hidrogén, és a —•CnH 2 n— —COORi gyök akár a-konfigurációval akár /?konfigurációval kapcsolódik. Amennyiben R3 és R4 hidrogénatom, C„H2 „ hexametiléngyök és a —(CH2 )6—COORi gyök kapcsolódása a-konfigurációval történik, úgy PGEi-et (R és S) állítunk elő. Ha R3 és R 4 hidrogénatom, C„H 2n hexametiléngyök és a —(CH2 ) 6 —'COORj gyök kapcsolódása /?-konfiguráoiójú, akkor 8-izo-FGEi-et (R és S) állítunk elő. Az említett 702 477 számú belga szabadalomban leírt és a XXIV. általános képletű olefinek (A reakcióábra) előállítására szolgáló eljárások rendesen az a- és ^-izomerek elegyét eredményezik a —C„H2„—COOR7 gyökre nézve. Ahogyan azt a fentiekben leírtuk, ez a kétféle izomer a VII' általános képletű PGEj-típusú vegyületekhez (a) és a 8-izo-PGEi típusú vegyületekhez (/?) vezet. Ha ezen típusok közül az egyik vagy a másik kívánatos, úgy két módszer áll rendelkezésre a VII'. általános képletű végtermék előnyben részesített izomerjének előállítására. Az egyik ilyen módszer a VIF. általános képletű végtermék — melyben R7 az előbbi jelentésű, vagy hidrogénatom. — izomerizációját foglalja magába. Vagy a VII'. általános kép-26 létű vegyület a-izomerjét, vagy a VII'. általános képletű vegyület i/?-izomerjét valamilyen folyékony inert hígítöszefban 0—80 °C közötti hőmérsékleten tartjuk olyan bázis jelenlétében, 5 melyre jellemző, hogy vizes oldatának pH-ja liÖ alatti, amíg az izomer lényeges mennyiségben a másik izomerré, vagyis az onizomer ß-izomerré illetve a '^-izomer a-izomerré izomerízálódik. Alkalmas bázisok erre a oélra a kar-10 bonsavak alkálifémsói, különösen a 2—4 szénatomos alkánsavak sói, mint pl a nátriumaoetát. Az alkalmas folyékony inert hígítószerek példái az 1—4 szénatomos alkanolok, például az etanol. Ez a reakció kb. 25 °C hőmérsékleten IS kb. 1—20 napot vesz igénybe, és nyilvánvalóan egyensúlyi reakcióról van szó. A PGEi és a 8--izo-PGEi esetében az egyensúly 9 rész PGEi-et és 1 rész 8-izo-PGEi-et eredményez. A két izomer (a és ß) elegyét ismert eljárásokkal külö-20 nítjük el a reakcióelegyből, majd a két izomert magát választjuk el egymástól ismert módszerekkel, pl. kromatográfiával, átkristályosítással vagy ezek kombinációjával. A kevésbbé előnyös izomert azután hasonló izomerizációnak vetjük 25 alá, hogy az elonyösebb izomerből többet állítsunk elő. Ily módon megismételt izomerizációs és elválasztási műveletekkel lényegében vévé az összes kevésbbé előnyös VII'. általános képletű izomert átalakítjuk az elonyösebb izomerré. 30 A második módszer a VIF. általános képletű végtermék inkább kívánt izomerjének előnyös előállítására a XXIV. általános kéoletű olefinből (A reakcióábra) indul ki. A XXIV. általár-35 nos képletű olefin a- vagy ^-űzomerjét átalakítjuk az izomerek elegyévé oly módon, hogy az egyik vagy a másik izomert (a vagy ß) egy inert szerves oldószerben 0 ÖC—100 °C közötti hőmérsékleten tartjuk valamilyen bázis jelen-40 létében, amíg a kiindulási izomer lényeges mennyiségben a másik izomerré izomerizáLódik, Alkalmas bázisok ehhez az izomerizációihoz aZ alkálifém-amidok, az alkálifém-alkoxidok, az alkálifém-hidridek és a triarilmetil-alkálifémek. 45 Különösen előnyösek a 4—8 szénatomos alkálifém-terc.-alkoxidok, pl. a kálium-terc.-butoxid. Ez a reakció kb. 25 °C hőmérsékletnél gyorsan (1 perc — néhány óra alatt) végbemegy. Nyilvánvalóan a két izomer egyensúlyi elegye kép-50 ződik bármelyik izomerből kiindulva. Az olyan XXIV. általános képletű olefin esetén, melyben R2 pentilgyök, R3 és R4 hidrogénatom, R7 metilgyök és C„H2rt hexametiléngyök, az egyensúlyi elegy körülbelül egyharmadrész a-izomert és 55 kétharmadrész '^-izomert tartalmaz. A XXIV. általános képletű olefin így kapott egyensúlyi elegyéből az izomerelegyet (beleértve R7 = hidrogénatom esetét is) ismert módon elkülönítjük, majd magát a két izomert ismert eljárásokkal, 60 pl. kromatografálással elválasztjuk egymástól A kevésbbé kívánt XXIV. általános képletű izomert azután ugyanilyen izomerizációs eljárásnak vetjük alá, hogy többet, állítsunk elő az elonyösebb izomerből. Ilyen módon, vagyis meg-65 ismételt izomerizációs és elválasztási műveletek-13
