161003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGF1 típusú protaglandin- analógok előállítására

27 161003 28 kel, a XXIV. általános képletű olefin kevésbbé előnyös izomerjét lényegében véve teljesen átalakítjuk az előnyösebb izomerré. A jelen találmány szerinti új eljárásokkal előállított sav formájában levő VII., VIII. és IX. általános képletű végtermékeket, a X— XXIII. általános képletű új végtermékeket is beleértve, a szükséges mennyiségű szervetlen vagy szerves bázisokkal — ezek példáit a kationoknak és az anionoknak megfelelően az előbbiekben már felsoroltuk — történő semlegesítés útján alakítjuk át gyógyszerészeti szempontból elfogadható sókká. Ezeket a reakciókat számos, jól ismert módszert alkalmazva valósítjuk meg; ezeket szervetlen sók, pl. fémsók és ammóniumsók, amin-savaddiciós sók és kvatemer ammóniumsók előállítására általánosan használják. Az eljárást részben az előállítani kívánt só oldhatósági tulajdonságaitól függően választjuk meg. Szervetlen sók esetén rendesen megfelel, ha VII., VIII. vagy IX. általános képletű savat feloldjuk vízben, amely a kívánt szervetlen sónak megfelelő hidroxid, karbonát vagy hidrogénkarbonát sztöchiometrikus mennyiségét tartalmazza. Így például a nátriumhidroxid, a nátriumkarbonát vagy a natriumhidrogénkarbonát ilyen alkalmazása a prosztánsav-származék nátriumsójának oldatát eredményezi. A víz elpárologtatásával vagy vízzel elegyedő mérsékelten poláros oldószert, pl. rövidszónláncú alkanolt vagy rövidszénláncú alkanont hozzáadva szilárd szervetlen sót kapunk, amiennyiben ez a forma kívánatos. Amin-só előállítása céljából a VII., VIII. vagy IX. általános képletű savakat valamilyen mérsékelten vagy kissé poláros alkalmas oldószerben feloldjuk. Az előbbiekre példa az etanol, az aceton és az etilacetát, az utóbbiakra a dietiléter és a benzol. A kívánt kationnak megfelelő aminból legalább sztöcihiometrikus mennyiséget adunk azután az oldathoz. Ha a keletkezett só nem válik ki, azt rendes körülmények között szilárd formában megkapjuk valamilyen kis polaritású elegyedő hígítószer hozzáadására, vagy bepárlás útján. Amennyiben az amin viszonylag illékony, annak feleslegét bepárlással könnyen eltávolíthatjuk. A kevésbé illékony aminokból a sztöchiometrikus mennyiség használata előnyös. Az olyan sókat, melyeknek kationja kvaterner ammóniumcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a VII., VIII. vagy IX. általános képletű savakat vizes oldatban a megfelelő kvaterner ammóniumhidroxid sztöchiometrikus mennyiségével keverjük, és ezt követően a vizet elpárologtatjuk. Visszatérve az A reakcióábrára, a XXIV., XXV., XXVI. és XXVII. képletű reaktánsok és a megfelelő ketálok, továbbá mindezek endo izomerjei, csakúgy mint a VII'., VIII'. és IX'. általános képletű végtermékek, beleértve a PGEj-et, a PGEia-t, a PGE^-t, a PGAi-et és ezek izomerjeit, valamint a X—XXIII. általános képletnek megfelelő új vegyületeket is, valamennyien tartalmaznak legalább egy asszimetriacentrumot, és így a fenti képletek alá .5 tartozó minden vegyület két optikailag aktív, úgymint d- és 1-formában létezik. A fentiekben említett bármely vegyület előállítható racém dl-formáhan és optikailag aktív d- és 1-enantiomerek formájában. 10 A VII., VIII. és IX. általános képletű végtermékek (a PGEt-et, PGEi«-t, PGE^-t, PGAi-et is beleértve) és a X—XXIII. általános képletek alá tartozó új vegyületek optikailag aktív d- és 15 1-formáját ezen végtermékek rezolválásával, vagy pedig az előállításukhoz használt XXIV., XXV., XXVI., XXVII. vagy VII. általános képletű reaktánsok -közül bármelyiknek rezolválása útján kapjuk. Amennyiben a VII., VIII. 20 vagy IX. általános képletű végtermék egy szabad sav, úgy ennek dl-formáját úgy rezolváljuk d- és 1-formájú vegyületté, hogy az említett szabad savat általánosan ismert módszerek szerint valamilyen optikailag aktív bázissal, pl. 25 brucinnal vagy sztrichninnel reagáltatjuk. így két diasztereomerből álló elegyet karpunk, ezt ismert módszerekkel, pl. frakcionált kristályosítással szétválasztjuk és így a diasztereoizomer sókat kapjuk. A VII., VIII. vagy IX. általános 30 képletű optikailag aktív savat azután a sónak valamilyen savval történő kezelésével kapjuk, általánosan ismert módszerékkel. Más eljárásváltozat értelmében a XXIV. általános képletű olefint, vagy a XXVI. általános képletű glikolt 35 szabad sav formájában rezolváljuk, külön d-és 1-alakká, majd észterezés után átalakítjuk a fent leírt módon a VII., VIII. vagy IX. általános képletű végterméknek optikailag aktív, megfelelő formájává. 40 További eljárásváltozat, hogy az exo- vagy endo-formálban levő XXIV. általános képletű olefin- vagy XXVI. általános képletű glikol-reaktánst ketállá alakítjuk át egy optikailag aktív 45 1,2-glikollal pl. D-(—)-2,3-butándiollal, úgy hogy az említett glikolt a XXIV. vagy XXVI. általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, valamilyen erős sav, pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében. A kapott ketál a diasztereoizomerek ele-50 gye

> melyet elválasztunk a d- és 1-diasztereoizomerekre, ezeket azután valamilyen savval, pl. oxálsawal hidrolizáljuk az eredeti XXIV. vagy XXVI. általános képletű — most már optikailag aktív alakban levő — ketovegyületté. Egy „ még további változat szerint a diasztereoizomerekre szétválasztott ketáldiasztereoizomerelegyet átalakítjuk a fentiekben leírt módon a VII. általános képletnek megfelelő ketállá — a diasztereoizomereket elválasztjuk egymástól gg ha ketáldiasztereoizomer-elegyet használtunk — majd a VII. általános képletnek megfelelő optikailag aktív ketálvegyületet valamilyen savval, pl. oxálsawal VII. általános képletű, optikailag aktív vegyületté hidrolizáljuk. Ezek a re(i5 akciók az optikailag aktív glikolok és ketálok 14