161001. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolid-ramnozidok előállítására

3 161001 4 E4 formilcsoportot és R5 hidroxilcsoportot jelent — egy IV általános képletű tri-O-acil-«-L-ramnopiranozil-halogeniddal reagáltatunk — ebben a képletben Ac acilcsoportot, például acetil- vagy benzoilcsoportot és Hal halogénatomot jelent — majd az acilcsoportot lehasítjuk, tek ismert módon állíthatók elő. Például egy A reakciót előnyösen oldószerben, például etilénkloridban és célszerűen nehézfémsó, pl. higany(II) cianid jelenlétében vagy egy tercier szerves bázis jelenlétében, előnyösen 0 és 50 C

C között végezzük. Adott esetben & védőcsoportként szolgáló acilcsoportofcat előnyösen enyhe alkalikus hidrolízissel, például káliumkarbonáttal vizes-alkoholos oldatban a használt oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten lehasítjuk. Ha az a) vagy b) el járás változatokban olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Ü2 és R3 hidrogénatomot jelent, akkor ezt aceton és/vagy 2,2-dámetoxipropán és egy dehidratálószer, például p-toluolszulfonsav vagy vízmentes réz(II)saulfát jelenlétében a megfelelő o-izopropilidénszármazékká, és/vagy ha olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rí hidrogénatomot jelent, akkor ezt egy reakcióképes savszármazékkal, például ecetsavanhidriddel a megfelelő: acetilszármazékká, és/ /vagy ha olyan I képletű vegyületet kapunk, amelyben R/± formilcsoportot jelent, akkor ezt redukcióval, például lítium-tri-terc.-butoxi-alumíniumhidriddel 0 °C-on és oldószerben, például tetrahidrofuránban a megfelelő hidroximetil vegyületté alakíthatjuk át. A II általános és III általános képletű kiindulási vegyületek is újak, és értékes közbenső vegyületek szívre ható vegyületek előállításánál, különösen az I általános képletű új kardenolid-ramnozidok előállítására. Ezek a vegyületek ismert módon állíthatók elő. például egy II általános képletű vegyület előállítására egy V általános képletű a-ketolt — ebben a képletben Rí', R2', R3', R4' és R5' a fenti jelentésűek —, illetve egy III általános képletű vegyület előállítására egy VI általános képletű iCMketolt — ebben a képletben Ac, R4' és R5' a fenti jelentésűek, az R4' formilcsoport kivételével — egy VII általános képletű foszfonsavval — ebben a képletben Xésl^a fenti jelentésűek — reagáltatunk, és kívánt esetben a védőcsoportot lehasítjuk. Az észterezést célszerűen iners oldószerben, például benzolban vagy glikoldimetiléterben, előnyösen vízelvonószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében —20 és +50 °C között végezzük. Kívánt esetben a védőcsoportot célszerűen metanolos ammónia oldattal leha^ sítjuk. A III általános képletű kiindulási vegyület előállítására, amelyben R/t formilcsoportot jelent, egy VIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben X a fenti jelentésű — krómtrioxiddal piridin jelenlétében oxidálunk. A II általános és III általános üsépletű kiindulási vegyületek előállítására használt a-ketolokat az irodalomban ismert módszerekikel állítjuk elő [lásd pl. K. Mayer és T. Reichstein Helv. Chim. 5 acta 30, 1508 (1947)]. A VII általános képletű foszfonosavak az iro» dalomból részben ismertek. A megfelelő foszfonosavészterekből enyhe ekvimoláris alkalikus elszappanosítással, ezt követően ásványi sav-10 val való megsavanyítással és egy szerves oldószerrel végzett extrakcióval állíthatók elő. A II általános képletű új szteroidészterek és a III általános képletű vegyületek jelentős közbenső termékek szívre ható vegyületek, külö-15 nősen az I általános képletű új kardenolidramnozidok előállítására. Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, kü-2Q lönösan pozitív inotróp hatásuk van. A szívre való hatásúikat például Hacher [Amer J. Pharmacy 82, 360 (1910)]' és Knaffl—Lenz [Arch, exp. Path. u. Pharmacol. 135, 259 (1928)] módszerével, és felszívódási hányadukat Grauwiler 25 módszerével [Schweiz. Med. Woohenzeitschrift 41, 1381 (1966)] határozhatjuk meg. Hatcher módszerénél macskákat, Knaffl—Lenz módszerénél tengerimalacokat és Grauwiler módszerénél patkányokat használtunk kísérleti állatként. oQ A következő példák a találmány szerinti eljárást közelebbről megvilágítják. 1. példa: 35 a) 3-(2^3^4'-(>Triacetil)Ja-L-riamnopiranozil-14^,21-dihidroxi-21-(2-dietilfoszfo!no-2--fluoraoetil)-20-oxo-5/?-pregnán 40 4-8 g (7,8 mmól) 3/?-(2',3',4'-0-triacetil)-«-L-ramnopiranozil-14/J,21-dihidroxi-2Q-oxo-5'y8--pregnánt feloldunk 30 ml benzolban, és jeges hűtés és keverés közben egymás után 4 g (16,8 iramól) 2-dietilfoszfono-2-fluoreoetsavnak . 10 ml benzollal készült oldatát és 4 g (19,4 mmól) , diciklohexilkarbodiimidnek 10 ml benzollal készült oldatát hozzáadjuk. Szobahőmérsékleten 1 órás keverés után a reakció befejeződik. A kivált N,N-diciklohexilkarbamidot kiszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztillálva a kívánt észtert kapjuk olaj alakjában. Rf értéke: 0,25 (kovasavgél HF, Merck cégkifejlesztőszer: metiletillketon és xilol 1 :1 arányú elegye). 55 b) 22-Fluor-evomonozid-triacetát Az a) pontban kapott észtert feloldjuk 80 ml dimetilglikolban, és 2,5 g (20 mmól) kálium-tere.-butilátot adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 1 órás állás után a reakciókeveréket 150 ml híg sósavba öntjük, és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban szárazra be-65 pároljuk. A maradékot másodszori tisztításnál 2