160959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített piperidil-szteroidok előállítására
leöőáö szolút tetrahidrofuránnal készített, forrásban levő oldatához. A redukálandó oldat hozzáadásának befejezése után a redukálószert egy ideig utánreagálni hagyjuk, ezt követően a feleslegben levő redukálószert víz óvatos hozzáadása 5 útján elbontjuk és a kivált alumínium- és litiumhidroxidot szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Mikrokristályos maradékként a 20(R)-[5'(S)-metil-piperidil-2']-5a-pregn-16-en-3/?-olt majdnem kvantitatív kihozatallal 10 kapjuk, amely benzolból való átkristályosítás után 178—180 C°-os olvadásponttal rendelkezik. [a25 D]=+0,9 o (kloroform). 2. példa 3. példa 15 100 mg 3j#-acetoxi-20(S)-[r-cián-5'(S)-metil-piperidil-2']-16a-bróm-5«-pregnánt 2 ml dimetilanilinban. 1 óra hosszat visszafolyatás közben 20 forralunk. A reakció befejeződése után a reakció befejeződése után a reakcióelegyet 8 ml benzollal hígítjuk, ezután hígított kénsavval és vízzel lúg-, illetve savmentesre mossuk. A benzolos fázisnak nátriumszulfáttal való szárítása után az 25 oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó kristályos maradékot, a 3/?-acetoxi-20(R)-[l'-cián-5' (S)-metil-piperidil-2']-5a-pregn-16-ént, ciklohexánból átkristályosítjuk. Ily módon 173 C°-on olvadó tűkristályokat kapunk. 30 Az 1. példa szerint kapott termékkel a keverékolvadáspont nem mutat csökkenést. IR-színképük azonos. A kapott terméknek az 1. példában leírt redukciója után a 20(R)-[5'-(S)-metil-piperidil-2']-5a-pregn-16-en-3/?-olt kap- 35 juk, amely 178—180 C°-on olvad. 40 100 mg 3/?-acetoxi-20(SHl'-cián-5'(S)-metil-piperidil-2']-16a-bróm-5a-pregnánt 70 mg kalcium-karbonát és 2 ml dimetilformamid keverékéhez adunk és a kapott reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 45 forraljuk, utána pedig lehűtjük, majd 20 ml benzollal hígítjuk. Ezt követően 4 ml vizet adunk hozzá és jégecet cseppenkinti adagolásával a fel nem oldódott kalciumkarbonátot feloldjuk. A benzolos fázist hígított ásványi savval és nát- 50 fázist hígított ásványi savval és nátriumhidroriumszulfáttal szárítjuk és a benzolt ledesztilláljuk. A S^-acetoxi^OíRHl'-cián-S'íSJ-metil-piperidil-2']-5-a-pregn-16-én kikristályosodik és ciklohexáhból való átkristályosítás után 174 55 C°-os olvadáspontot mutat. Az IR-színkép és a keverékolvadáspont szerint ez az 1. példa szerint kapott termékkel azonos. 60 100 mg ilymódon kapott 3jtf-acetoxi-20(R)-[l'-cián-5'(S)-metil-piperidil-2']-5/?-pregn-16-ént feloldunk 40 ml 2 n metanolos káliumhidroxidban és az oldatot 200 mg nyers Raneynikkel hozzáadása után 4 óra hosszat visszafolyató hűtő 65 alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a nikkelt leszűrjük, a metanol nagy részét ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, az éteres fázist vízzel mossuk, nátriumkloriddal szárítjuk és az éter ledesztillálása után visszamaradó, 20(R)-[5'(S)-metil-piperidil-2']-5a-pregn-16-en-3/?-olt benzolból átkristályosítjuk. Op: 179 C°. 4. példa 200 mg 3/?-acetoxi-20(S)-[l'-cián-5'(S)-metil-piperidil-2']-16a-bróm-5a-pregnánt beviszünk 4 mg alumíniumoxid 4 ml dimetilformamiddal készült szuszpenziójába és a keveréket egy óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióidő eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml benzollal hígítjuk és az alumíniumoxidot leszívatjuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kristályos maradékot, a 3/ ff-acetoxi-20(R)-[l'-cián-5'(S)-metil-piperidil-2']-5a-pregn-16-ént, ciklohexánból átkristályosítjuk. Op 172 C°. 100 mg ilymódon kapott 3y?-acetoxi-20(R)-[l'-cián-5-(S) metil-piperidil-2']-5a-pregn-16-ént 200 mg cinkporral 15 ml jégecetben 5 óra hoszszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és a felesleges cinket leszívatjuk. A szűrletet SO^/o-os nátriumhidroxid-oldattal hűtés közben meglúgosítjuk. Az eközben keletkező csapadékot éterrel extraháljuk. Az oldószer szárítása és ledesztillálása után kapható maradék a 3/ S-acetoxi-20(R)-[5'-(S)-metil-piperidil-2']-5a-pregn-16-ént képviseli. Amennyiben ezt a vegyületet a 3yJ-acetoxi-csoport elszappanosítása végett metanolban oldjuk, 4 n nátriumhidroxidoldat hozzáadása után szobahőmérsékleten 15 óra hosszat állni hagyjuk, ezt követően vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk és az oldószert vízzel való mosás és szárítás után ledesztilláljuk, ilymódon a 20(R)-[5'-(S)-metil-piperidil-2']-5apregn-16-en-3/?-olt kapjuk kristályos maradékként, amely benzolból történő átkristályosítás után 180 C°-on olvad. A keverékolvadáspont a 2. példa szerint előállított termékkel nem mutat csökkenést, az JR-színképek szintén azonosak. 5. példa 1,0 g 3y?-acetoxi-20(S)-[l'-cián-5'(S)-metil-piperidil-2']-16-a-bróm-5a-pregnánt 20 ml hexametilfoszforsav-triszamiddal 1 óra hosszat hevítünk 180 C°-on. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk és a kivált csapadékot benzollal extraháljuk, a benzolos fázist vízzel mossuk és az oldószert ledesztilláljuk. Eközben a 3
