160917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N1 - L-szerin-N2 - (2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid és savaddiciós sói előállítására
3 160917 4 szerin-N2 - (2, 3, 4-trihidroxi-benzilidén) -hidrazid savaddiciós sóját — különösen hidrokloridját — katalitikusan hidrogénezzük. Katalizátorként előnyösen palládium/szén alkalmazható. A fenti eljárással közvetlenül az N^L-szerint-N2--(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid megfelelő sóját kapjuk. E terméket célszerűen oly módon is előállíthatjuk, hogy az N1 -L-szerin-N 2 -(2,3,4-tribenziloxi-benzilidén)-hidrazid savaddiciós sóját katalitikusan hidráljuk, előnyösen palládium/szén katalizátor jelenlétében. A reakciónál előbb a benziloxi-csoportok hidrogenolízise, majd a benzilidén-csoport hidrogéneződése játszódik le és ugyancsak az N1 -L-szerin-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid sóját kapjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket és sóikat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületeket — melyekben Rí, R2 és R3 hidroxil-csoport — oly módon állíthatjuk elő, hogy L-szerint-hidrazid savaddiciós sóját 2, 3,4-trihidroxi-benzaldehiddel reagáltatjuk. Az Rí, R2 és R3 helyén hidroxil-csoporttól eltérő szubsztituenseket tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a szerin-hidrazidot a megfelelően helyettesített benzaldehiddel reagáltatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek (az L-szerinből levezethető (I) képletű hidrazid és savaddiciós sói) farmakológiai hatást mutatnak, éspedig dekarboxiláztáló hatással rendelkeznek. E vegyületek különös jelentősége, hogy L-Dopával kombinálva a parkinsonismus kezelésére kiválóan felhasználható szert képeznek. E vegyületek L-Dopával képezett kombinációja továbbá antidepresszív hatást fejt ki és ezenkívül triciklikus antidepresszív szerek (pl. Imipramin) antidepresszív hatását potencírozza. Azt találtuk, hogy az N1 -L-szerin-N 2 -(2,3,4--trihidroxi-benzil)-hidrazid-hidroklorid patkányon kis dózisokban (12 mg/kg) az L-3,4-dihidfoxi-fenil-alanin (L-Dopa) intrateritoneális vagy orális beadagolása által előidézett L-Dopa-tartalom emelkedését a vérben és az agyban legalább 4 órán át erősíti. Egyidejűleg a catecholaminok (CA) és metabolitjaik (a fenolkarbonsavak) emelkedése a vérben és más perifériás szervekben (szívben, vesében, gerincvelőben) erősen csökken, az agyban azonban jelentős mértékben emelkedik. A catecholamin-tartalom a perifériás szervekben fellépő süllyedése következtében a perifériás adrenerg stimulálás is csökken. Másrészről az extrapiramidális agycentrumokban a catecholamin-tartalékok rendkívül erősen megnövekednek. Feltételezésünk szerint a fenti hatások oka, hogy az N1 -L-szerin-(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid-hidroklorid a dekarboxilázt az extracerebrális szervekben viszonylag szelektíven gátolja. A vér megnövékedett Dopa-koncéntráció • jának következtében nagyobb aminosav-menynyiségek jutnak az agyba — ahol a catecholamine történő dekarboxileződés lejátszódik — 5 minthogy a cerebális dekarboxiláz gyakorlatilag nincs gátolva. Az L-szerin-(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid szelektív hatását a vegyületnek az agyba való igen csekély behatolóképessége idézi elő. Kísérleteinkben állatokba L-szerin-(2,3,4-10 -trihidroxi-benzil)-hidrazid-hidrokloridot injektálunk be; a dekarboxiláz-aktivitás az agyban 50 mg/kg dózisig nem szenved észrevehető gátlást, míg a szívben már 25 mg/kg dózisnál a dekarboxiláz-aktivitás kb. SO^/o-os gátlása fi-15 gyelhető meg. Másrészről e vegyületet homogenizált szövethez adva az agyban és a szívben egyforma dekarboxiláz-gátlást tapasztalunk. A Dopa által az agyban előidézett catechol-20 amin-tartalom növekedésre kifejtett hatás meghatározása céljából az N1-L-szerint-N 2 -(2,3,4--trihidroxi-benzil)-hidrazid-hidrokloridot a kísérleti állatoknak (patkányoknak) 3—100 mg/kg-os dózisban orálisan adjuk be. 30 perc múlva orá-25 lisan 3 mg/kg L-Dopát adagolunk be és az állatokat 1 óra múlva leöljük. Azt találtuk, hogy a patkányok agyában maximális catecholamintartalom-növekedést 12—24 mg/kg hidrazid idéz elő. Ez az érték a csak L-Dopa beadagolása ese-30 tén kapott eredmény mintegy hatvanszorosa. A parkinsonizmus és depresszív állapotok kezelése céljából a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek (az L-szerinből leve-35 zethető (I) képletű hidrazid és savaddiciós sói) L-Dopával képezett kombinációját tényleges kombinációként egyetlen készítmény alakjában alkalmazhatjuk vagy a komponenseket különkülön két készítmény formájában adagolhatjuk. 40 Minthogy célszerűnek bizonyult, ha az L-Dopa a testben a hidrazid után (előnyösen kb. 30— 60 perccel) szabadul fel, egyetlen készítmény alakjában kikészített kombináció esetében az LDopát olyan alakban alkalmazunk, hogy csak a 45 hidrazid leadása után szabaduljon fel. A fenti, késleltetett Dopa-leadással rendelkező készítmények pl. gyomorsaválló bevonattal ellátott L-Dopa magból állnak. A hidrazid a mag külső rétegében helyezkedik el. Eljárhatunk oly módon 50 is, hogy a hidrazidot granulátum alakjában a bevont L-Dopa maggal együtt kapszulákba töltjük. A kombináció parenterális felhasználása esetén előbb célszerűen intramuszkulárisan a hidrazidot majd — kb. 30—60 perccel később — 551 az L-Dopát intravénásán adjuk be. A hidrazid (L-Dopa súlyarány különösen jelentős és 0,5—2,0 súlyrész, előnyösen 1,0 súlyrész hidrazid) 1 súlyrész L-Dopa lehet. Naponta 60 célszerűen 225—600 mg hidrazidot és 450—600 mg L-Dopát (3—4 részletben) alkalmazunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a pél-65 dákra korlátoznánk. 2
