160917. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N1 - L-szerin-N2 - (2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid és savaddiciós sói előállítására
160917 1. példa 3. példa 21 g N1 -L-szerin-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazid-hidrokloridot 300 ml metanolban szuszpendálunk és palládium/szén katalizátor jelenlétében 1700 ml hidrogén felvételéig hidrogénezünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A szirupszerű maradékot kevés etanolban oldjuk, majd 600—700 ml etilacetáttal hígítjuk. A kiváló porszerű amorf csapadékot vákuumban leszívatjuk, etilacetáttal és éterrel mossuk, majd vákuumexszikkátorban foszforpentoxid felett szárítjuk. Amorf, vízben könnyen oldódó por alakjában N'-L-szerin-N2 - (2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid-hidrokloridot kapunk, mely kb. 120 °C-on felhabzás közben bomlik, (a) = —10 C° (c=l; H2 0); + 18° (c= 1, dimetilformamid). A kiindulási anyagként felhasznált Ní-L-szerin-N2 -(2,3,4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazidhidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 15,4 g 2,3,4-trihidroxi-benzaldehidet 200 ml forrásban levő vízben oldunk és 15,2 g L-szerinhidrazid-hidrokloriddal egyszerre elegyítünk. Átlátszó oldatot kapunk, melyet vákuumban bepárolunk és a vizet etanol részletekben történő hozzáadásával fokozatosan eltávolítjuk. A képződő kristálypépet vákuumban leszívatjuk, majd etanollal és éterrel mossuk. Az ily módon kapott N1 -L-szerin-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzilidén)hidrazid-hidroklorid 260—265 C°-on olvad; (a)o = +23° (c=l; H2 0). 2. példa 29 g N1 -L-szerin-N 2 -(2,3,4-tribenziloxi-benzilidén)-hidrazin-acetátot 300 ml metanolban szuszpendálunk és palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogénfelvétel 4,6 liter. 6,1 ml benzilklorid hozzáadása után a hidrogénezést a hidrogénfelvétel újabb megszűnéséig folytatjuk. A katalizátort vákuumban leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a reakció-terméket etilacetátos hígítással kicsapjuk. A kapott termék az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos. A hidrálás első lépésében kapott termék az N1 -L-szerin-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazin-acetát. A kiindulási anyagként felhasznált N^-L-szerin -N2 -(2, 3, 4-tribenziloxi-benzilidén) -hidrazin-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 21,2 g 2,3,4-tribenziloxi-benzaldehidet 300 ml alkoholban forrás közben oldunk és 7,2 L-szerinhidrazid-hidroklorid és 7,1 ml trietilamin 30 ml vízzel képezett oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2—3 órán át forraljuk, majd hűlni hagyjuk. A kristálypépet vákuumban leszívatjuk, majd alkohollal és éterrel mossuk. Az ily módon kapott N1 -L-szerin-N 2 -(2,3,4-tribenziloxi-benzilidén)-hidrazin-acetát 128—130 C°-on olvad. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Keményzselatin-kapszulákat — melyekből az L-Dopa komponens késleltetve szabadul fel — a következőképpen állíthatunk elő: 50 mg L-Dopából, 8 mg kukoricakeményítőből, 15 mg tejcukorból, 1,8 mg talkumból és 0,2 mg magnéziumsztearátból álló magot cellulózacetátftalát-lakkal vonunk be és ily módon gyomorsavval szemben ellenállóvá teszünk. 50 mg N1 -L-szerin-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid-hidrokloridból 58,25 mg mannitból és 23,7 mg polivinilpirrolidonból szokásos módon granulátumot készítünk. A bevont magot és a granulátumot keményzselatin-kapszulába visszük. 4. példa a) L-Dopa hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése: Önmagában ismert módon alábbi összetételű tablettákat készítünk: L-Dopa 150 mj Tejcukor 200 mj Kukoricakeményítő 135 mj Magnéziumsztearát 1,5 mj Talkum 13,5 ms b) N1 -L-szerin-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid-hidroklorid hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése: Önmagában ismert módon alábbi összetételű tablettákat készítünk: Hatóanyag 150 mg Mannit 200 mg Kukoricakeményítő 120 mg Polivinilpirrolidon 15 mg Magnéziumsztearát 1,5 mg Talkum 13,5 mg Az a) szerint készített tablettákat kb. 30—60 perccel a b) szerint előállított tabletták után adjuk be: Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) képletű N1-L-szerin-N 2 -(2,3, 4-trihidroxi-benzil)-hidrazid és savaddiciós sói valamint optikailag aktív alakjai előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a racemát vagy az L-szerinből leszármaztatható antipód alakjában jelenlevő {III általános kénletű vegyületet (mely képletben Rí, Rj és Rs jelentése hidroxilcsoport vagy hidrogénezéssel hidroxil-csoporttá alakítható védett hidroxil-csoport, előnyösen benziloxi-csoport) vagy savaddiciós sóját a benzilidén-csoport benzil-osoporttá történő átalakítására és adott esetben a hidroxil-csoport kialakítására katalitikxisan hidrogénezzük, az ily módon kapott racemátból az L-szerinből leszármaz-3
