160916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N1 -tirozin-N2 - (2,3,4-trihidroxi-benzil)- hidrazid és savaddiciós sói előállítására
5 160916 6 1. példa 73 g N1 -L-tirozin-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazid-hidrokloridot 300 ml vízben szuszpendálunk és 5'%-os palládium/szén katalizátor 5 jelenlétében hidrálunk. A hidrálás 5,4 liter hidrogéngáz felvétele után véget ér. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk, mimellett a vizet lassan metanolra majd etanolra cseréljük le. A visszamaradó 10 gyengén szürkés-lila oldatot (250—300 ml) etanollal 600 ml-re hígítjuk, majd 2—3 napon át —15 C°-on kristályosodni hagyjuk. A kiváló • kristályokat vákuumban leszívatjuk, majd alkohollal, éterrel és petroléterrel mossuk. Az ily 15 módon kapott N1 -L-tirozin-N 2 -(2,3,4-trihidroxibenzil)-hidrazid-hidroklorid fehér, vízben semleges kémhatással igen könnyen oldódó kristályokat képez. O. p. 229—230 C° (bomlás). (0)0=0" (c=l, H2 0); +10° ; (c=l, In HCl); 20 U. V. spektrum: l = 276 mju; log«: 3399 (etanolban). A kiindulási anyagként felhasznált N^L-tirozin-N2 -(2,3,4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazid-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk 25 elő: 18,1 g L-tirozin-hidrazidot és 500 ml vizet gőzfürdőn 80—90 C°-ra melegítünk, majd 9,5 ml tömény sósavat adunk hozzá. A kapott színtelen, 30 átlátszó oldat pH-ja 3,4 és 3,6 közötti érték legyen. Ezután 13,4 g 2,3,4-trihidroxi-benzaldehid 100 ml vízzel képezett közel forrásig melegített oldatát adjuk hozzá, majd gőzfürdőn további 5— 10 percen át melegítjük. Az elegyet a kevés 35 szennyeződés eltávolítása céljából redősszűrőn szűrjük és vákuumban mintegy 250 ml-re bepároljuk. Jeges hűtéskor kristálypépet kapunk, melyet vákuumban leszívatunk és kevés jeges vízzel mosunk. O. p, 190—195 C° (bomlás); (a)D 40 = +131° (c=l;H2 0); U. V. spektrum: 2226m/t; 314m,/*; löge = 4344; 4384. 45 2. példa Az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos terméket oly módon állítunk elő, hogy N1 -L-tirozin-N2 -(2,3,4-tribenziloxi-benzilidén)-hid- 50 razid-acetátot az 1. példában leírt eljárással analóg módon palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrálunk és a kapott acetátot hidrokloriddá alakítjuk. A reakciónál előbb a benziloxicsoportok alakulnak hidroxil-csoportokká, majd 55 a hidrálás második szakaszában a benzilidéncsoport redukálódik. A kiindulási anyagként felhasznált N4 -L-tirozin-N2 -(2,3,4-tribenziloxi-benzilidén)-hidrazid-acetátot a következőképpen állítjuk elő: 60 9,2 g L-tirozin-hidrazid, 200 ml alkohol és 4 ml jégecet elegyét forrásig melegítjük, majd 2,3, 4-tribenziloxi-benzaldehid és 200 ml alkohol forrásban levő oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 2—3 órán át visszafolyató hűtő alkalma- 65 zása mellett forraljuk, egy éjjelen át állni hagyjuk, a jelenlevő kevés szennyeződést leszűrjük, és a szűrletet vákuumban szirupsűrűségig bepároljuk. A hidrazon-acetátot éterrel kicsapjuk; nem-kristályosodó nyúlós massza képződik. Az izopropanolos digerálás, majd kristályosítás után kapott kristályokat izopropanollal és éterrel mossuk. Az ily módon kapott N'-L-tirozin-N2 * (2,3,4-tribenziloxi-benzilidén)-hidrazid-acetát 143—145 C°-on olvad. 3. példa Keményzselatin-kapszulákat — melyekből az L-Dopa komponens késleltetve válik szabaddá — a következőképpen készíthetünk: 50 mg L-Dopából, 8 mg kukoricakeményítőből, 15 mg tejcukorból, 1,8 mg talkumból és 0,2 g magnéziumsztearátból álló magot cellulózacetátftalát-lakkal vonunk be és ily módon gyomorsavval szemben ellenállóvá teszünk. 50 mg Ní -L-tirozin-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid-hidrokloridból, 58,25 mg mannitból és 23,7 mg polivinilpirrolidonból szokásos módon granulátumot készítünk. A bevont magot és a granulátumot keményzselatin-kapszulába töltjük. • 4. példa a) L-Dopa hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése: Szokásos módszerekkel alábbi összetételű tablettákat készítünk: L-Dopa Tejcukor Kukoricakeményítő Magnéziumsztearát Talkum 150 mg 200 mg 135 mg 1,5 mg 13,5 mg b) N1 -L-tirozin-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazin-hidroklorid hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése: A szokásos módon az alábbi összetételű tablettákat készítünk: Hatóanyag 150 mj Mannit 200 mi Kukoricakeményítő 120 m| Polivinilpirrolidon 15 mj Magnéziumsztearát 1,5 mj Talkum 13,5 mi Az a) tablettákat kb. 30—60 perccel a b) tabletták után adjuk be. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) képletű N1-tirozin-N 2 -(2,3,4--trihidroxi-benzil)-hidrazid és savaddiciós sói valamint optikai antipódjai előállítására, azzal 3
