160916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N1 -tirozin-N2 - (2,3,4-trihidroxi-benzil)- hidrazid és savaddiciós sói előállítására
160916 nyös foganatosítási módja szerint INP-tirozin-N2 -(2,3,4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazid savaddiciós sóját katalidiciós sóját, különösen hidrokloridját katalitikusan hidráljuk. A hidrogénezést előnyösen palládium/szén katalizátor jelenlété- 5 ben végezhetjük el. Ily módon közvetlenül az N^tirozin-N2 - (2, 3, 4-trihidroxi-benzil) -hidrazid megfelelő sóját kapjuk. E terméket célszerűen oly módon is előállíthatjuk, hogy az N1 -tirozin-N 2 -(2,3,4-tribenzil- 10 oxi-benzilidén)-hidrazid savaddiciós sóját katalitikusán hidráljuk, előnyösen palládium/szén katalizátor jelenlétében. A reakciónál előbb a benziloxi-csoportok hidrogenolizise, majd a benzilidén-csoport hidrogénezése játszódik le és 15 ugyancsak az N1 -tirozin-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)- hidrazid savaddiciós sója képződik. Kiindulási anyagként mindkét esetben előnyösen az L-tirozinból levezethető antipódokat al- 20 kalmazzuk. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket és sóikat önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. 25 A (II) általános képletű vegyületet — melyben Rj, R2 és R3 hidroxil-csoport — tirozin-hidrazid valamely savaddiciós sója és 2,3,4-trihidroxi-benzaldehid reakciójával állíthatjuk elő. 30 Az Rí, R2 és R3 szubsztituensek helyén hidroxil-csoporttól eltérő csoportokat tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat a tirozinhidrazid és megfelelően helyettesített benzaldehid reakciójával állíthatjuk elő. 35 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek (az (I) képletű hidrazid és savaddiciós sói) farmakológiai hatást mutatnak éspedig dekarboxiláz-gátló hatással rendelkeznek. 40 E vegyületek különös előnye, hogy L-Dopával képezett kombinációjuk a parkinsonismus kezelésére kiválóan alkalmas szer. L-Dopával képezett kombinációjuk ezen kívül antidepresszív hatást fejt ki és triciklikus antidepresszív szerek 45 (pl. Imipramin) antidepresszív hatását potencírozza. Azt találtuk, hogy az N1 -L-tirozin-N 2 -(2,3,4--trihidroxi-benzil)-hidrazid-hidroklorid patkányon kis dózisokban (12 mg/kg) az L-3,4-dihid- 50 roxi-fenil-alanin (L-Dopa) interperitoneális vagy orális beadagolása által előidézett L-Dopa-tartalom emelkedését a vérben és az agyban legalább 4 órán át erősíti. Egyidejűleg a catecholaminok (CA) és metabolitjaik (a fenolkarbonsavak) 55 emelkedése a vérben és más perifériás szervekben (szívben, vesében, gerincvelőben) erősen csökken, az agyban azonban jelentős mértékben emelkedik. A cetacholamin-tartalom a perifériás szervekben fellépő süllyedése következtében a 60 perifériás adrenerg stimulálás is csökken. Másrészről az extrapiramidális agyventrumokban a catecholamin tartalékok rendkívül erősen megnövekednek. Feltételezésünk szerint a fenti hatások oka, 65 hogy az N1 -L-tirozin-(2,3,4-trihidroxi-benzil)hidrazid-hidroklorid' a dekarboxilázt az extracerebális szervekben viszonylag szelektíven gátolja. A vér megnövekedett Dopa-koncentrációjának következtében nagyobb aminosav-mennyiség jut az agyba — ahol a Cateholaminná történő dekarboxileződés lejátszódik — minthogy a cerebális dekarboxiláz gyakorlatilag nincs gátolva. Az L-tirozin-(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid szelektív hatását az agyba való igen csekély behatolóképessége idézi elő. Kísérleteinkben állatoknak L-tirozin-(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid-hidroklorido't injektálunk be: a dekarboxiláz-aktivitás az agyban 50 mg/dózisig nem szenved észrevehető gátlást, míg a szívben már 25 mg/kg dózisnál a dekarboxiláz-aktivitás kb. 80'%-os gátlása figyelhető meg. Másrészről e vegyületet homogenizált szövethez adva az agyban és a szívben azonos dekarboxiláz-gátlást tapasztalunk. A Dopa által az agyban előidézett catecholamin-tartalom növekedésre kifejtett hatásának meghatározása céljából az N1-L-tirozin-N 2 -(2,3, 4-trihidroxi-benzil)-hidrazin-hidrokloridot a kísérleti állatoknak (patkányoknak) 3—100 mg/ kg-os dózisban orálisan adjuk be. 30 perc múlva orálisan 3 mg/kg L-Dopát adagolunk be és az állatokat 1 óra múlva leöljük. Azt találtuk, hogy a patkányok agyában maximális catecholamintartalom-növekedést 12—24 mg/kg hidrazid idéz elő. Ez az érték a csak L-Dopa beadagolása esetén kapott érték mintegy hatvanszorosa. A parkinsonismus és depresszív állapotok kezelése céljából a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek (az [I] képletű hidrazid és savaddiciós sói) L-Dopával képezett kombinációját tényleges kombinációként egyetlen készítmény alakjában alkalmazhatjuk vagy a komponenseket külön-külön két készítmény formájában adagolhatjuk. A hatóanyagokat célszerűen olyan alakban készítjük ki, hogy az L-Dopa a testben a hidrazid után (előnyösen 30—60 perccel) szabaduljon fel; ezért a kombinációt előnyösen olyan készítmény alakjában alkalmazzuk, melyből az L-Dopa csak a hidrazid után szabadul fel. A fenti késleltetett L-Dopa leadással rendelkező készítmények pl. gyomorsaválló bevonattal ellátott L-Dopa magból állnak. A hidrazid a mag külső rétegében helyezkedik el. Eljárhatunk oly módon is, hogy a hidrazidot granulátum alakjában a bevont L-Dopa maggal együtt kapszulába töltjük. A kombináció parenterális felhasználása esetén előbb célszerűen intramuszkulárisan a hidrazidot, majd — kb. 30— 60 perccel később — az L-Dopát intravénásán adjuk be. A hidrazid (L-Dopa súlyarány különösen jelentős és 0,5—2,0, előnyösen 1. o. súlyrész hidrazid) 1. o súlyrész L-Dopa lehet. Naponta célszerűen 225—600 mg hidrazidot és 450—660 mg L-Dopát (3—4 részletben) alkalmazunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 2
