160915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N1 -glicin-N2 - (2,3,4-trihidroxi-benzil)- hidrazid és savaddiciós sói és ezt tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
5 160915 6 nizált szövethez adva az agyban és a szívben azonos dekarboxiláz-gátlást tapasztalunk. A Dopa által az agyban előidézett catecholamin-tartalom növekedésre kifejtett hatás meghatározása céljából az N1-glicin-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid-hidrokloridot a kísérleti állatoknak (patkányoknak) 3—100 mg/kg-os dózisban orálisan adjuk be. 30 perc múlva orálisan 3 mg/kg L-Dopát adagolunk be és az állatokat 1 óra múlva leöljük. Azt találtuk, hogy a patkányok agyában maximális catecholamin-tartalom növekedést 12—24 mg/kg hidrazid idéz elő. Ez az érték a csak L-Dopa beadagolása esetén kapott eredmény mintegy hatvanszorosa. A parkinsonizmus és depresszív állapotok kezelése céljából a találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek (az (I) képletű hidrazid és savaddiciós sói) L-Dopával képezett kombinációját tényleges kombinációként egyetlen készítmény alakjában alkalmazhatjuk vagy a komponenseket külön-külön két készítmény formájában adagolhatjuk. A hatóanyagokat célszerűen olyan alakban készítjük ki, hogy az LDopa a testben a hidrazid után (előnyösen kb. 30—60 perccel) szabaduljon fel; ezért a kombinációt előnyösen olyan készítmény alakjában alkalmazzuk, melyből az L-Dopa csak a hidrazid után válik szabaddá. A fenti, késleltetett Dopa-leadással rendelkező készítmények pl. gyomorsaválló bevonattal ellátott L-Dopa magból állnak. A hidrazid a mag külső rétegében helyezkedik el. Eljárhatunk oly módón is, hogy a hidrazidot granulátum alakjában a bevont LDopa maggal együtt kapszulába töltjük. A kombináció parenterális felhasználása esetén előbb célszerűen intramuszkulárisan a hidrazidot, majd — kb. 30—60 perccel később — az L-Dopát intravénásán adjuk be. A hidrazid (L-Dopa súlyarány különösen fontos és 0,5—2,0, előnyösen 1,0 súlyrész hidrazid) 1,0 súlyrész L-Dopa lehet. Naponta célszerűen 225—600 mg hidrazidot és 450—600 mg L-Dopát (3-—4 részletben) alkalmazunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 24 g N1 -glicin-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazid-hidrokloridot 300 ml vízben szuszpendálunk és palládium/ szén katalizátor jelenlétében hidrálunk. 2,5 liter hidrogén viszonylag gyors felvétele közben a teljes anyag-mennyiség oldatba megy. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szürletet vákuumban 40—50 ml-re bepároljuk és 200 ml vízmentes etanollal hígítjuk. A kristályosodás néhány másodpercen belül bekövetkezik. Az elegyet egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk, a kristályokat vákuumban leszívatjuk, majd etanollal, éterrel és petroléterrel mossuk. A nyersterméket további tisztítás céljából 40 ml vízben legfeljebb 40—50 C°os hőmérsékleten oldjuk és 120 ml metanol hozzáadása útján kristályosítjuk. Az ily módon kapott N1 -glicin-N 2 -(2,3,4-trihidroxi-benzil)-hidrazid-hidroklorid fehér, vízben semleges kémhatás-5 sal oldódó, 179—182 °C-on olvadó kristályokat kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált N1 -glicin-N2 -(2, 3, 4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazid-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 15,4 g v2,3,4,-trihidroxi-benzaldehidet 200 ml forrásban levő vízben oldunk és 12,6 g glicinhidrazid-monohidrokloriddal egyszerre elegyítjük. A folyadék néhány perc múlva zavarossá 15 válik és rövid időn belül kristálypéppé dermed. A kristályokat jegesvízzel lehűtjük, majd vákuumban leszivatjuk és kevés vízzel, majd sok acetonnal mossuk. Az ily módon kapott N^-glicin-N2 -(2,3,4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazid-20 -hidroklorid fehér — gyengén sárgás, 303—305 C°-on olvadó (bomlás) kristályokat képez. 2. példa 25 31,5 g N1 -karbobenzoxiglicin-N 2 -(2,3,4-tribenziloxi-benzilidén)-hidrazidot 30 ml metanolban és 5 ml jégecetben szuszpendálunk és palládium szén jelenlétében hidrálunk. A számított meny-30 nyiségű hidrogén felvétele után 6,1 ml benzilkloridot adunk hozzá, majd a hidrogénfelvétel ismételt megszűnéséig tovább hidráljuk. A katalizátort vákuumban leszűrjük, és a szürletet vákuumban kristálypéppé pároljuk be. A ka-35 pott termék az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos. A kiindulási anyagként felhasznált NMtarbobenzoxiglicin-N2 -(2, 3, 4-tribenziloxi-benzilidén)-22,3 g karbobenzoxi-glicin-hidrazidot és 42,4 g 40 2,3,4-tribentiloxi-benzaldehidet 300—300 ml for-2,3,4,tribentiloxi-benzaldehidet 300—300 ml forrásban levő vízmentes etanolban oldunk, a két oldatot egyesítjük és egy órán át melegítjük. A reakcióelegyet jegesvízzel lehűtjük, a kiváló ter-45 méket vákuumban leszivatjuk, majd alkohollal és éterrel mossuk. Az ily módon kapott NMsarbobenzoxi-glicin-N2 -(2, 3, 4-tribenziloxi-benzilidén)-hidrazid 140—142 C°-on olvad. 50 3. példa NMsarbobenzoxiglicin-N2 - (2, 3, 4-trihidroxibenzilidén)-hidrazidot palládium/szén katalizá-55 tor jelenlétében metanol, víz és jégecet ele• gyében hidrálunk, majd számított mennyiségű benzilklorid hozzáadása után tovább hidrálunk. A reakcióelegyet a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozzuk fel. A kapott 60 termék a 2. példa szerint előállított vegyülettel azonos. A kiindulási anyagként felhasznált Ni-karbobenzoxiglicin-N2 - (2, 3, 4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazidot a következőképpen állíthatjuk elő: 65 22,3 g karbobenzoxi-glicin-hidrazidot 300 ml 3
