160915. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N1 -glicin-N2 - (2,3,4-trihidroxi-benzil)- hidrazid és savaddiciós sói és ezt tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
7 160915 8 forrásban levő vízmentes etanolban oldunk és 15,4 g 2,3,4-trihidroxi-benzaldehiddel elegyítünk. A reakcióelegyet rövid ideig melegítjük, majd jégfürdőn lehűtjük, és a kiváló terméket vákuumban leszivatjuk. Az ily módon kapott N1 -karbobenzoxiglicin-N2 -(2, 3, 4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazid 211—212 C°-on olvad. 4. példa A kiindulási anyagként felhasznált NMiitro-acetil-N2 -(2, 3, 4-tribenziloxi-benzilidén)-hidrazidot a következőképpen állíthatjuk elő: 5. példa N^azidoacetil-N2 - (2, 3, 4-tribenziloxi-benzilidén)-hidrazidot a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon hidrálunk; az N^glicin-N2 -(2, 3, 4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazidon keresztül N1 -glicin-N 2 -(2,3,4-trihiroxi-benzil)-hidrazid képződik. E vegyület hidrokloridja az 1. példa szerint előállított terméknek felel meg. A kiindulási anyagként felhasznált N^azidoacetil-N2 -(2, 3, 4-tribenziloxi-benzilidén)-hidrazidot a következőképpen állíthatjuk elő: 28 g N1 -brómacetil-N 2 -(2,3,4-tribenziloxi-benzilidén)-hidrazidot 200 ml dimetilformamidban keverés közben részletekben 3,3 g nátriumaziddal elegyítünk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. Olaj alakjában T^-azidoacetil-vegyületet kapunk. 6. példa 15 g N1 -tritilglicin-N 2 -(2, 2, 4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazidot 400 ml metanolban szuszpendálunk és palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrálunk. A katalizátort 1 mól hidrogén felvétele után leszűrjük és a, szürlethez 15 ml jégecetet adunk. Az elegyet kb. 10—15 percen át gőzfürdőn melegítjük, majd jegesvízzel lehűtjük. A' kiváló rifenilkarbonil vákuumban leszivatjuk és a szürletet pH-ját alkoholos sósavval 2—3 értékre állítjuk be. Az elegyet vákuumban 100 ml-re bepároljuk, a kiváló rifenilkarbonilt szűréssel eltávolítjuk és a bepárlást a végtermék kristályosodásának megkezdődéséig folytatjuk. A termék az. 1. példa szerint előállított vegyületnek felel meg. A kiindulási anyagként felhasznált N^tritilglicin-N2- (2, 3, 4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazidot a következőképpen állíthatjuk elő: 6,6 g tritil-glicin-hidrazid (J. A. C. S. 78, 1359) és 3,1 g 2,3,4-trihidroxi-benzaldehid elegyét 100 ml alkoholban 2—3 órán át melegítjük. Az elegyet egy éjjelen át hűtőszekrényben kristályosítjuk. Az ily módon kapott NMxitilglicin-N2 -(2,3,4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazid 148—150 C°-on olvad. 7. példa NM:ormilglicin-N2 - (2, 3, 4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazidot [e vegyületet 5,1 g formil-glicinhidrazidból (J. Chem. Soc. 1954, 1039) 6,3 g 2,3,4--trihidroxi-benzaldehiddel állítjuk elő] 200 ml metanolban szuszpendálunk és palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrálunk. 1 mól hidrogén felvétele után oldat képződik. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és az átlátszó szürletet metanolos sósavval 1—2 pH-értékre állítjuk be. Az oldatot szobahőmérsékleten 2—3 napon át állni hagyjuk, miközben a formil-csoport lehasadása lejátszódik. Az elegyet vákuumban 28 g N1 -brómacetil-N 2 -(2,3,4-tribenziloxi-benzilidén)-hidrazidot 200 ml dimetilformamidban 30 szobahőmérsékleten keverünk, miközben az elegyhez részletekben 7,7 g ezüstnitritet adunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten továbbkeverjük, a kiváló ezüstbromidot szűréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban 35 kb. 50 ml-re bepároljuk. A maradékot kloroformmal hígítjuk és választótölcsérben vízzel 4—5-ször mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sárga, nyúlós olaj alakjában N1 -nitroacetil-N 2 -(2,3,4-tribenzil- 40 oxi-benzilidén)-hidrazid marad vissza. Az N1 -brómacetil-N 2 -(2,3,4-tribenziloxi-benzilidén)-hidrazidot a következőképpen állíthatjuk elő: 45 11 g 2,3,4-tribenziloxi-benzaldehidet 200 ml forrásban levő, vízmentes etanolban oldunk és 6,5 g brómacetilhidrazid-hidroklorid (o. P. 180— 181 C°), 3,9 ml trietilamin és 15 ml víz frissen készített elegyével elegyítjük (a brómacetilhid- 50 razid-hidrokloridot oly módon állíthatjuk elő, hogy brómecetsavat és N-hidroxi-szukcinimidet N, N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében reagáltatunk, a kapott bróm-acetil-N-hidroxi-szukcinimidésztert etilacetátban 0—5 C°-on karbo- 55 benzoxi-hidrazinnal hozzuk reakcióba és a képződő brómacetil-karbobenzoxi-hidrazidot jégecet (hidrogénbromid eleggyel hozzuk reakcióba). A reakció igen gyorsan lejátszódik és a lombik tartalma 2—3 perc alatt kristálypéppé dermed. 60 Az elegyet hűlni hagyjuk, a kiváló anyagot szűrjük, etanollal és éterrel mossuk. Az ily módon kapott N1 -brómacetil-N 2 -(2,3,4-tríbenziloxi-benzilidén)-hidrazid fehér, nehezen oldódó, 175— 176 C°-on olvadó kristályokat képez. 65 10 15 2» 25 30 35 40 45 50 53 60 N^nitroacetil-N2 -^ 2, 3, 4-tribenziloxi-benzilidén)-hidrazidot [e vegyületet 28 g NMjrómacetil-N2 -(2, 3, 4-tribenziloxi-benziMdén)-hidrozidból az alábbiakban ismertetésre kerülő eljárással ál- 15, lítjuk elő] 200 ml metanolban oldunk és azt palládium/szén katalizátor jelenlétében a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon hidráljuk. Az N1 -glicin-N 2 -(2, 3, 4-trihidroxi-benzilidén)-hidrazidon keresztül N1 -glicin-N 2 -(2,3,4- 2( > -trihidroxi-benzil)-hidrazid képződik, melynek hidrokloridja az 1, példa szerint előállított érméknek felel meg. 4.
