160914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepinek előállítására
160914 séklet-tartomány felső határa kb. 75 C°-ig emelhető, minthogy a dimetiloxiszulfonium-metilid a megfelelő dezoxi-analógnál lényegesen stabilabb. A találmányunk tárgyát képező eljárást álta- 5 Iában célszerűen vízmentes körülmények között hajtjuk végre, ezért a reakciónál különösen előnyösen járhatunk el oly módon, hogy vízmentes oldószereket alkalmazunk. A legkedvezőbb eredményeket oly módon érhetjük el, hogy a reak- 10 cióelegy felett inert atmoszférát (pl. nitrogén) alakítunk ki. A metilezőszert a (II) képletű 1,4-benzodiazepin-származékra számítva célszerűen legalább 2 15 mól feleslegben alkalmazzuk. Ennek előnye, hogy a metilezőszer a találmányunk tárgyát képező eljárásnál bázisként (azaz az amidnitrogénen egy proton elvonására) és metilezőszerként is szolgál. Találmányunk körét azonban semmi- 20 képpen sem korlátozzuk a reakció-mechanizmus fenti értelmezése által. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált metilezőszert legegyszerűbben in situ álllíthatjuk elő, pl. oly módon, hogy valamely nagyon 25 erős bázist, pl. nátriumhidridet vagy szerves fémsót, pl. n-butillitiumot trimetilszulfoniumjodiddal reagáltatunk (dimetilszulfonium-metilid előállításra) vagy nátriumhidridet trímetiloxiszulfoniumjodiddal hozunk reakcióba (dimetil- 30 oxi-szulfonium-metilid előállítása). A fent ismertetett metilezési reakciónál a (II) képletű vegyületekben a benzodiazepin-gyűrű 4-helyzetű nitrogénatomja a reakció-centrum. A kapott (I) képletű 1-metil-vegyületek hasznos 35 nyugtatók, izomrelaxáns, antikonvulzív szerek és hipnotikumok. Ismeretes, hogy a (II) általános képletű vegyületek a szokásos metilezőszerekkel alkilezhetők [J. Org. Chem. 26, 4936 (1961); J. Org. Chem. 40 27, 3788 (1962) és J. Org. Chem. 28, 2456 (1963)]. A különböző (II) általános képletű vegyületek azonban attól függően, hogy B karbonil-csoportot vagy metilén-csoportot képvisel-e, a szokásos metilezőszerekkel szemben erősen differen- 45 ciált módon eltérő reaktivitást mutatnak. Így pl. a B helyén karbonil-csoportot tartalmazó (II)-általános képletű vegyületek ipari méretekben csak oly módon metilezhetők, hogy e vegyületeket előbb 1-nátriumsóvá alakítják. A B helyén 50 metilén-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek esetében az ismert módszerekkel elérhető maximális kitermelés a nyerstermékre számítva kb. 25%. A találmányunk tárgyát képező eljárás segítségével a fenti hátra- 55 nyokat kiküszöböljük. Az alkalmazott metilezési eljárás továbbá a termelés racionalizálását teszi lehetővé, minthogy a reakció B helyén metiléncsoportot, ill. karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagok alkalmazá- 60 sa esetén egyaránt egyszerű módon ugyanazon berendezésben és módszerrel végezhető el. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 65 1. példa 0,06 mól dimetilszulfonium-metilid 50 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát a következőképpen állíthatjuk elő: 0,06 mól n-butillitium pentános oldatát (cjssztérfogat 46,8 ml) jégfürdőn való hűtés közben bk. —10 C°-on száraz nitrogén-atmoszférában (H2SO4) keverés közben 18,5 g (0,06 mól) porított trimetil-szulfoniumjodid 50 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal és 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához adjuk. Az elegyet további 5 percen át keverjük. Az ilid-oldathoz összesen 5,4: g (0,02 mól) 7--klór-5-f enil-1,3-dihidro-2H^l ,4 J benzodiazepin-2-ont adunk. A reakcióelegyet 1 órán át —10 C°-on, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban a tetrahidrofurán nagy részétől megszabadítjuk, majd a maradékot vízben és benzolban felvesszük. A szerves réteget vízzel többször mossuk és szárazra pároljuk. 3,5 g szilárd massza marad vissza. A maradékot forró éterrel kezeljük és az oldhatatlan anyagot szűrjük. A szürletet bepároljuk. A szilárd maradékot fluoreszkáló szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluáló-Szerként 4:1 arányú hexán/etilacetát elegyet alkalmazunk. A kívánt 7-klór-l-metil-5-fenil-l,3--dihidrö-2H-l,4-benzidiazepin-2-on az első eluálható főtermék. Színtelen, 130—132 C°-on olvadó prizmákat kapunk. Kitermelés: 10%. 2. példa Dimetiloxiszulfonium-metilidet (0,06 mól) készítünk oly módon, hogy 10,4 g (0,06 mól) trimetiloxiszulfonium-jodid és 2,9 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió (0,06 mól) elegyéhez 100 ml vízmentes dimetilszultoxidot adunk. A reakcióelegyet nitrogénatmoszférában a hidrogénfejlődés megszűnéséig keverjük (kb. 30 perc). A kapott, az ilidet tartalmazó elegyhez keverés közben 5,4 g (0,02 mól) 7-klór-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 100 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenzióját csepegtetjük és a reakcióelegyet 3 órán át 60 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet kb. négyszeres mennyiségű vízbe öntjük és benzollal extraháljuk. A szerves extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékot éterrel kezeljük és hexánnal mossuk. Az ily módon kapott 7-klór-l-metil-5-fenil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 125—128 °C-on olvad. Kitermelés: 4,0 g (24%). 3. példa 60 millimól hűtött (—10 C°) dimetilszulfonium-metilid oldatot a következőképpen állítunk elő: 18,5 g (60 millimól) porított trimetilszulfoni-2
