160907. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-hidroxi-10,11-dihidro- 5H-dibenz[b,f]azepin- 5-karboxamid előállítására

1Ä09Ö7 használásra kerülő 10-oxo-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepinTÖ-karboxamid pl. 10-metoxi-5H-dibenz[b,f]azepinből kiindulva (vö. J. R. Geigy A. G., 597 793 sz. belga szabadalmi leírás) állítható elő a következő módon: az említett enolétert toluolban foszgénnel reagáltatjuk, a kapott 10-metoxi-5H-dibenz [b,f ] azepin-5-karbonükloridot etanolban ammóniával 10-metoxi-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamiddá alakítjuk és ezt az enolétert híg sósavval forralva alakítjuk át a kívánt ketonná. Az új hatóanyagot — amint ezt már fentebb említettük — orális vagy rektális úton alkalmazhatjuk a gyógyászatban. Az adagolás az alkalmazás módjától, valamint a kezelendő személy vagy állat fajtájától, korától és egyéni állapotától függ. A napi hatóanyag-adagok melegvérű állatok esetében 2,8 mg/kg és 8,5 mg/kg között lehetnek. Az adagolási egységek, mint tabletták, drazsék vagy végbélkúpok, a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen 30—200 mg mennyiségben tartalmazhatják. Az orális beadásra szolgáló adagolási egységek : hatóanyagként előnyösen 10—90°/o mennyiségi arányban tartalmazhatják az (I) képletű hatóanyagot. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd poralakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal keményítőfélékkel, mint kukoricakeményítővel vagy burgonyakeményítővel vagy pedig amilopektinnel, továbbá lamináriaporral vagy citrusvelőporral, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal kombinálhatjuk, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok hozzáadásával. Az így kapott keveréket azután tablettákká vagy drazsémagokká sajtoljuk. A drazsémagokat pl. tömény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyekhez még pl. arabmézgát, talkumot és/ vagy titándioxidot is adhatunk. Alkalmazható bevonóanyagként valamely könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakk is. Ezekhez a bevonóanyagokhoz színezékeket is adhatunk a különböző hatóanyag-adagok megjelölése céljából. További orális adagolási egységekként összedugható zselatinkapszulák vagy lágy zárt kapszulák készíthetők; az utóbbiakat zselatinból, lágyítószer, pl. glicerin hozzáadásával készítjük. Az összedugható tok-kapszulák a hatóanyagot előnyösen szemcsézett alakban, pl. töltőanyagokkal, mint kukoricakeményítővel és/vagy simítószerekkel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal kombinálva, adott esetben stabilizátorok, mint nátrium-metabiszulfit (Na2S20,>;) hozzáadásával tartalmazhatják. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban, pl. folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpendált alakban lehet, adott esetben ugyancsak stabilizátorok hozzáadásával. Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként pl. végbélkúpok jönnek tekintetbe, amelyek a hatóanyagot valamely végbélkúp-alapmasszába eloszlatva tartalmazzák. Végbélkúpalapmasszaként pl. természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilén-5 glikolok vagy hosszabbláncú alkanolok alkalmazhatók. Készíthetünk rektális beadás céljaira zselatin-reaktálkapszulákat is, amelyek a hatóanyag és valamely alapmassza kombinációjából állnak; alapmasszaként pl. folyékony trigliceridek, poli-10 etilénglikolok vagy paraffin-szénhidrogének alkalmazhatók. A tabletták, drazsék, kapszulák és végbélkúpok előállítási módját az alábbi előírások szem-15 léltetik közelebbről: a) 500,0 g 10-hidroxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamidot 550,0 g tejcukorral és 292,0 g burgonyakeményítővel elkeverünk, a keveréket 8,0 g zselatin alkoholos olda-20 tával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Szárítás után 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g nagydiszperzítású sziliciumoxidot keverünk hozzá és ezt a keveréket 10 000 db, 25 150 mg egyenkinti súlyú és 50 mg hatóanyagtartalmú tablettává sajtoljuk. A tablettákon kívánt esetben osztóhornyok is kialakíthatók, a finomabb adagolás megkönnyítése céljából. b) 1000 g 10-hidroxi-10,ll-dihidro-5H-di-30 benz[b,f]azepin-5-karboxamid, 379,0 g tejcukor és vízben oldott 6,0 g zselatin felhasználásával szemcsézett készítményt állítunk elő, amelyhez szárítás után 1Ö,Ü g kolloid kovasavat, 40,0 g talkumot, 60,0 g burgonyakeményítőt és 5,0 g mag-35 néziumsztearátot keverünk, majd e keverékből 10 000 db drazsémagot sajtolunk. A drazsémagokat azután egy 535,5 g kristályos szacharóz, 20,0 g sellak, 75,0 g arabmézga, 250,0 g talkum, 20,0 g kolloid kovasav és 1,5 g színezék felhasz-40 nálásával készített tömény sziruppal vonjuk be és a bevont drazsékat szárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 240 mg, hatóanyagtartalma 100 mg. 45 c) 1000 db, egyenkénti 75 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítása céljából 75,0 g 10-hidroxi-10,1 l-dihidro-5H-dibenz [b,f] azepin-5-karboxamidot összekeverünk 198,0 g tejcukorral, a keveréket 2,0 g zselatin vizes oldatával egyenlete-50 sen megnedvesítjük és szitán (pl. az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szemcsésítjük. A szemcsés anyaghoz 10,0 g szárított kukoricakeményítőt és 15,0 g talkumot keverünk, majd ezt a keveréket egyenle-55 tesen elosztva 1000 db 1 nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük. d) 10,0 g 10-hidroxi-10,ll-dihidro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid és 158,5 g Adeps 60 solidus összekeverése útján végbélkúpmasszát készítünk és ebből 100 db, egyenkint 100 mg hatóanyagtartalmú végbélkúpot öntünk. Az (I) képletű új vegyület, valamint az eddig nem ismert kiindulóanyagok előállítási módját 65 közelebbről az alábbi példa szemlélteti; megjegy-2