160893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8 béta-nikotinamido-metil-10 alfa-ergolin-származékok előállítására

SZABADALMI 160893 MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS JÉÉt Nemzetközi osztályozás'; C 07 d 43 20 wöw Bejelentés napja: 1969. X. 03. (FA—®52) ^^ Olaszországi elsőbbsége: 1968. X. 07. (22 176 A/6B) *> ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1972. I. 12. Megjelent: 1973. XII. 31. Feltalálók: Bosisio Germano vegyész, Dr. Arcari Giuliana biológus, Milánó, Olaszország Tulajdonos: Societa Farmaceutici Italia, Milánó, Olaszország Eljárás 8/5-nikotinamido-metiI-lOa-ergolin-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás új 8^-nikotinamido-metil-lOa-ergolin-származékok előállítására. E vegyületek jó adrenoütikus és vérnyomáscsökkentő hatásuk következtében előnyösen alkalmazhatók a gyógyászatban; alkalmazásukat elősegíti továbbá az a tény is, hogy mellékhatásuk nincsen. A .találmány szerinti eljárással előállítható 10 vegyületek az (I) általános képlettel rendelkeznek. A képletben R hidrogénatomot, vagy metil-csoportot jelent, X és Y egymástól függetlenül hidrogénatomot, vagy halogénatomot jelent, Rí hidrogénatomot, vagy metoxi-csoportot je- 15 lent, azonban ha X és Y egyaránt hidrogénatomot jelentenek, Rí Csak metoxi-csoportot képviselhet. Az (I) általános képletű vegyületeket a talál- 20 mány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 8/?-aminometil-10a-ergolin-származékokat — ahol R és Rj jelentése a fent megadott — (III) általános képletű savakkal — ahol X és Y jelentése a fent megadott — kon- 25 denzáljuk. A (III) általános képletű savak karboxil-csoportját savkloriddá vagy vegyes anhidriddé történő alakítással aktiváljuk. A kondenzációt előnyösen tercier amin jelenlétében hajtjuk végre. A kapott terméket szakember száma- 30 ra ismert, illetve a szakirodalomban leírt módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 8-amido^-ergolin-származékokat litiumalumíniumhidriddel redukáljuk. A 8-aimido-ergolin-származékok előállítása során a megfelelő 8-éter-vegyületeket metanolos oldatban ammóniával kezeljük. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását olyan patkányokon vizsgáltuk meg, amelyek vérnyomását kísérleti úton dezoxi-kortikoszteron-acetáttal megnöveltük. Az 1. táblázatban a patkány-kísérletekkel kapott eredményeket ED-ben fejeztük ki, azaz abban az orális, mg/kg értékben kifejezett dózisban, amely 20 Hgmmnél nagyobb vérnyomásesést idéz elő. Az említett vegyületek adrenolitikus hatását olyan patkányokon határoztuk meg, amelyeket intravénásán 0,2 mg/kg adrenalinnal kezeltünk. Az 1. táblázatban a patkányokon végzett kísérletekben kapott eredményeket ID50 értékben adtuk meg, azaz abban a mg/kg-ban kifejezett orális dózisban, amely 50%-osan csökkenti az adrenalin által kiváltott halálozásak számát. A kapott eredményeket dihidroergotamin hatása val hasonlítottuk össze. 160893