160893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8 béta-nikotinamido-metil-10 alfa-ergolin-származékok előállítására
3 160893 4 1. táblázat. Vegyület ED ID50 (mg/kg) i(mg/kg) Dihidroergotamin l,6-dimetil-8/?-i(5-bróm-nikotinamido)-metil-10a-ergolin l,6-dimetU-8/3-(5-klór-nikotinamido)-imetil•^lOa-ergolin 1,6-dimetil-8/?-nikotinamido-metil-1 Oct-metoxiergolin l,i6-dimetil-8/ ö-(2-klór-nikotinamido)-metil-lOa-ergolin 1 .ö-dimetil-S^-^-f luor-nikotinamido)-metil-lOa-ergolin hatástalan .16 10 10 15 10 2,2 2,1 5,0 <5 6-metil~8/?-(5-fluor-nikotinamido)-metil-10a-ergolin 15 6-metil-j 8y5-(;2-klór-nikotinaimido)-metil-l Oa-ergolin • 20 10 A találmány szerinti új vegyületeket orális vagy parenterális úton juttathatjuk a szervezetbe, általában olyan gyógyászati készítmény formájában, amely a szóbanforgó hatóanyagon kívül még szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat is tartalmaz. Így például készítményként tablettákat, pirulákat vagy más orális bevitelre alkalmas gyógyászati készítményeket alkalmazhatunk. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás megvilágítására szolgálnak. 1. példa: 1.6-DimetiW^-nIkotinamido-metil-10a-metoxi-ergolin olvadáspontja 263—,254 °C. A továbbiakban 700 ml vízmentes ammóniához 2,8' g fémkáliumot és néhány kristály ferrinitrátot adunk. Az oldat kék színének eltűnte után 9 g lOa-tfnetoxi-diihid-5 ro-lizergamidot adunk az ammóniás oldathoz. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd 6,16 g metil jodid 50 ml vízmentes etiléterrel képzett elegyét adjuk hozzá, majd az adagolás befejeztével az ammóniát szobahőmérsékleten 10 elpárologtatjuk az elegyből. A párlási maradékot metanollal elegyítjük, a kapott oldatot vizes nátriumhidroxid-oldattal hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformot elpárologtatva, majd a párlási maradékot acetonból átif- kristályosítva 6 g l-metil-10«-metoxi-dihidro-lizergamidot kapunk, op.: 231—232 °C, (a)20 D — = —£3° (c = 0,5, piridin). Lombikban 60 °C-on beadagolunk 20 ml vízmentes tetrahidrof uránt és 5,6 g litiumalumí-20 niumhidridet, majd az elegyhez 2 g fentiekben kapott 1-metil-lOar-metoxi-dihidrolizergamidot adunk. Az oldatot az adagolás után 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a feleslegben levő litiumaluimíniumhidridet ke-25 vés vízzel elbontjuk, az elegyet szűrjük, a tetrahidrofunánt a szűrletből elpárologtatjuk, a párlási maradékot kloroformmal elegyítjük és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A kloroform eltávolítása után 1,6 g 1.6-dimetil-30 -8^-aminometil-lOa-metoxi-ergqlint kapunk. A fentiekben kapott l,6-dimetil-8/?-aminometil-lOa-metoxi-ergolint feloldjuk 70 ml piridinben, majd az oldatot 3,5 g nikotinsav-klorid-36 -hidrokloriddial elegyítjük. Az elegyítés után az elegyet 4 órán keresztül állni hagyjuk, majd bepároljuk, a' párlási maradékot kloroformmal és híg nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, A kloroformot az elegyről elpárologtatjuk, majd 40 a párlási maradékot alumíniumoxidon kromatografáljuk. A hasznos anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az anyagot acetonból átkristályosítjuk. Ilyen módon 230—231 °C olvadáspontú lv6-dimetil-8/?-nikotinamido-metil-ÍOa-45 -metoxi-ergolint kapunk, Hozam: 75%. 2. példa: l,6-Dimetil-8/?-(i5-bróm-nikotinamido)-metil-5Q 10a-metoxi-ergolin Az 1. példában. ismertetett eljárást követve 1,6-dimetil-8/?-aminometil-1.0a-metoxi-érgolin és 5-bróm-nikotinsav-klorid reakciójával 1,6-dime-5g til-8/?^(5-tbróm-nikotmamido)^metil-l Oa-metoxi-ergolint kapunk, op.: 158—li60 °C. Hozam: 82%. 10 g lO-metoxi-dihidro-lizergsavas metilésztert feloldunk 100 ml metanolban és a kapott oldatot 100 ml vízmentes. ammóniával elegyítjük. Az elegyet 15 napon keresztül állni hagyjuk, majd bepároljuk, és a bepárlási maradékként kapott lOa-metoxi-dihidro-lizergamidot metanolból átkristályosítjuk. A kapott anyag 60 3. példa: l,6-Dimetil-8/?-(5-klór-nikotínamido)-metil-lOa-metoxi-ergolin Az 1. példában ismertetett eljárást követve 65 l,6-dimetil-8/?-ammometil-10a-metoxi-ergolin és 2
