160892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazabiciklusos vegyületek előállítására
160092 41 42 További 400 ml 99 : 1 arányú benzóí-etilacetát eleggyel az A- és B-izomerek elegyét, 300 ml 98 :2 arányú benzol-etilacetát eleggyel pedig az a-i(2-karbo-terc.butiloxirn3,3-dimetil-7-oxo-4--tia-2,i6-diaza-biciklo[3,2,0}hept-6-il)-aH[i(4-met- * oxi-fenilacetil)-mfitílén]-eoetsav-tercjbiutilészter (XXXVII) képletű B-(cisz)-izamerjét eluáljuk. Az elegy-frakcióból és a tiszta B-izomer frakcióból hexánból történő átkristályosítás útján kapott tiszta B-ízomer 169—17i0°-on olvad. Ibo- 10 lyántúli abszorpciós színképe: ^mQX etanolban 289 (széles) és 227 (váll), káliumlhidroxid/eta- ; nolban 343 mikronnál. Infravörös abszorpciós színkép |(metilértkloridban): jellemző sávok 5,59, 5,75 (váll), 5,80—5,93, 6,24 (váll),., 6,30 és 6,60 15 mikronnál. Az egyesített anyalúgokból preparatív vélt onyrétegkromatográfiával és 2:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel történő előhívással az a-(2-karbo-terc.butiloxi-i3,i3Hdimetil-7-oxo-4-tia- 20, -2,6-diaza-bicilklcít3,i2,0]lhept-i6-il)-aH[<4-metoxi-íenilacetil)-metilén]-eoetsav-tercjbutilészter A• és B-izomerjének további mennyiségeit nyerhetjük. A fenti példában kiindulóanyagként felhasz- 25 nálásra kerülő 4-metoxibenzilglioxál-hidrát az alábbi módon állítható elő: 7,43 g 4-metoxi-íenilacetilklorid 100 ml száraz éterrel készített oldatát hozzácsepegtetjük 6 g diazometán 300 ml éterrel készített és 0—5° 30 hőmérsékletre hűtött oldatához. A reakcióelegyet további 30 percig keverjük, a végén már hűtés nélkül. A diazometán feleslegét és az oldószert rotációs bepárlóban csökkentett nyo-^. más alatt elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml 35 éterben oldjuk és a kismennyiségű viaszszerü anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk; maradékként 4-metoxibenzil-diazometilketont kapunk ; infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban) : jellemző sávok 4,79, 6,10, 6,22 (váll), 40 6,62 és 7,73—7,45 mikronnál. Ezt a terméket tisztítás nélkül dolgozzuk fel tovább. 7,52 g 4-metoxibenzil-diazometilketon 300 ml éterrel készített oldatához 11,1 g trifenilfoszfin 200 ml éterrel készített oldatát adjuk. A reak- 45 cióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, amikoris néhány perc múlva kristályos csapadék képződik. Az elegyet 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd a csapadékot leszűrjük és hideg éterrel mossuk. Ily módon l-í(4-metoxifenil)-3- 50 -(trifenilfoszforani]idén-(hidrazono)-acetont kapunk, amely 111—ill2°-on olvad; infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban): jellemző sávok 4,80, 6,05 (váll), 6,14, 6,24 (váll), 6,63— 6,70 mikronnál. A terméket további tisztítás 55 nélkül dolgozzuk fel. 1,8,2 g l-<(4-metoxifenil)^3-(trijfenii£oszforanilidén-hidrazoho)-aceton 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,84 g por alakú nátrium- 60 nitritet adunk és az elegyet 5 ml vízzel hígítjuk. A kapott szuszpenziót 0—5° hőmérsékletre hűtjük, 7 perc alatt hozzácsepegtetünk 8,8 ml 2 n sáaayoldatot, majd további 30 percig 0—5° hőmérsékleten tartjuk. A vizes fázist elkülö- 55 nítjük, metilénkloriddal kétszer mossuk, majd a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük, telített vizes nátriusmkloridoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az olajszerű maradékot 40 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. Benzollal kismennyiségű mellékterméket mosunk ki, majd 95 :6 arányú benzol-etilaoetát elegy 1200 ml-jével a 4^metoxibenzilglioxált eluáljuk, főként hidrát-alabban, olajos termékként. Infravörös abszorpciós színképe (metilénkloridban): jellemző sávok 2,96, 5,79—15,84, 6,2,3 és 6,63 mikronnál. A vízmentes termék kloroform és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 139—140°-on olvad. Ibolyántúli abszorpciós színkép etanolban vagy hidrogénklorid/etanolban: hma x 3,33, káliumihidroxid/ /etanolban 367 millimikronnál. Infravörös abszorpciós színkép (metilénkloridban): jellemző sávok 3,00, 5,97, 6,09, 6,24, 6,61 és 7,15 mikronnál. 31. példa: 0,8 g a-i(2-karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7--oxo-4-tia-i2,6-diaza-bicikloi[3,i2,0]hept-6-il)-a-(tiif,enüfoszforanilidén)-eoetsav-terc.ibutilészter és 1,2 g nyers "4-klórbenzil-glioxál-hidrát 1,2 ml toluollal készített oldatát 5 óra hosszat melegítjük 80° hőmérsékleten. Az oldószert azután csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk és a szirupszerű maradékot kb. 4 ml benzolban oldjuk. A képződött kristályos csapadékot, amely a 4-klórbenzil-glioxál enol-alafajából áll, kiszűrjük és a szűrletet egy 50 g savval mosott szilikagéllel töltött oszlopon kroimatografáljuk, 500 ml benzollal a 4-klórbenzil-glioxál további (mennyiségét mossuk ki, majd 200 ml benzollal és 800 ml 97 : 3 arányú benzol-etilacetát elegygyel az a-(2-karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7--oxo-4-tia-2,6-diaza-ibiciklol[3,2,0]lhept-6-il)-a-[i(4-ikliór-fenilacetil)-metüén]-ecetsav-terc.butilészter izomerjeinek elegyét eluáljuk; ezt az elegyet 50 g savval mosott szilikagélen benzollal és 5% etilacetátot tartalmazó benzollal kromatográfiaijuk, majd preparatív vékonyréteg-kromatográfiával (hexán-etilacetát 2:1 arányú elegyével) szétválasztjuk. Ily módon a (XXXVIII) képletű a-(karbo-terc.butiloxi-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia^2,i6-Hdiaza-biciklot [3 > 2,0]hept^6-il)-a-[(4--klór-fenilacetil)-metilén]-ecetsav-terc.butilészter nem kristályosodó A^(transz)-izamerjét kapjuk. E termék ibolyántúli abszorpciós színképe: ^max etanolban 300, káliumhidroxid/etanolban 342, az előző minta hidrogénkloriddal történő megsavanyítása után 338 millimikronnál. Infravörös abszorpciós színkép (metilénkloridban): jellemző sávok 5,6.0, 5,75 (váll), 5,80—5,92 (széles), 6,2,6 és 6,70 mikronnál. További eluálással az a-|(2-ka:rbo-,terc.butiloxi-3,,3-dimetil-7-oxo-4-tia-i2,!6-diaza»bi!ciklo[3> 2,0]hept-6-il)-a-i[í(4-klór-fenilaoetil)-aEnetilén]-ecesav-terc.butilészter (XXXIX) képletű kristályos B-(cisz)-izomerjét kapjuk, amely hexánból át-21
