160892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazabiciklusos vegyületek előállítására
1608^2 27 26 azután csökkentett nyomás (olajszivattyú) alatt eltávolítjuk és a narancsszínű maradékhoz, amely 7-amino-4-benzilidén-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo;[4,i2,0]okt-2-én-2-karbonsav( (a 7-amino-cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 7-am.ino-2-benzilidén-J3 -oefem-4-ikiarbonsa!v reakcióterméket tartalmazza, ciánecetsav és triklórecetsav vegyes anhidridje metilénkloriddal készített és —15° hőmérsékletre lehűtött oldatának 4 mijét adjuk. (Ezt a vegyes anihidridet a következő módon készítjük: 1,45 g ciánecetsav és 3 ml metilénklorid elegyéhez ,1,1 ml trietilamint adunk, a kapott oldatot —5° hőmérsékletre hűtjük és keverés közben hozzáadjuk 1,45 g triklóraoetilklorid 3 ml metilénkloriddal készített és —15° hőmérsékleten tartott oldatához. Ily módon szuszpenzió alakjában kapjuk a terméket, amelyet —15° hőmérsékleten metilénkloriddal 14 ml térfogatra hígítunk és ebben az alakban használjuk fel a fenti reakcióhoz.) A reakcióelegyhez azután 0,3 ml ecetsav és 1 ml trietilamin 6 ml metilénkloriddal készített oldatának 2 ml-jét adjiuk, az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 30 ml etilaoetáttal hígítjuk. Az oldatot sósavval megsavanyított tömény vizes nátriumkloridoldattal (15 ml nátriusmkloridoldat 1,5 ml n sósavoldatot tartalmaz) majd telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulf áton szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékhoz kb. 1 ml etilacetátot adunk. óvatosan éterrel hígítjuk, majd állni hagyjuk. Ily módon kikristályosodik a (XVIII) képletű 4-benzilidén-7-lN-ciánaoetilamino-8-oxo-5-tia-l-azabiciklö[4,|2,iO]oktH2-én-l2-kar'bonsav (a 7-amino-eefaloaporánsaiv konfigurációjával) vagy 2--benzilidén-7-NHCiánaicetilamino-zl;í -cefem-4--karbonsav, amely 216—21'6°-o,n bomlás közben olvad. Az anyalúg bepárlása útján kapott maradékot 20 g savval mosott szilikagélen kr0matografáljuk. Benzol és aceton liOO: 5 arányú elegyével semleges alkotórészeket, továbbá ciánecetsavat és triklórecetsavat mosunk ki, majd benzol és aceton 2:1 arányú elegyével a kívánt termék további mennyiségét eluáljuk, amely etilacetát és éter elegyéből történő átkristályosítás után 225^227°-on olvad. Ibolyántúli abszorpciós színkép: etanolban lmax 353 és 240—265 (széles váll) millimikronnál; káliumhidroxid/etanolban lmax 346 és 248 (váll) millimikronnál; hidrogénklorid/etanolban Z-max 396 és 247 (váll) millimikronnál. Infravörös abszorpciós színkép (káliumbromidban): jellemző sávok 2,00-^4,20, 4,4,2, 5,60, 5,85—<5,90, 5,98, 6,22 és 6,45 mikronnál. (Hozam: 0,0975 g.) 13. példa: 0,023 g 4-benzilidén-7-iN-ciánacetilamino-8--oxo-5-tia-lHazalbiciklo[4^2,iO]okt-!2-énH2-karbonsav (a 7-amino-cefalosiporánsav konfigurációjával) kb. 2 ml metanollal készített oldatához diazometán 2%-os éteres oldatának nagy feleslegét adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 percig állni hagyjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a kristályos maradékot preparatív vékonyréteg-kromatográfiával szilikagél-lemezen S tisztítjuk, kloroform és metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazva. Ily módon kristályos alakban kapjuk a (XIX) képletű 4-benzilidén-7-N-ciánacetilamino-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4,2,01-okt-2-én-2-karbonsav-metilésztert (a 7-amino-10 -cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 2-benzilidén-7~N^ciánacetilamino-z|3 -cefem-4-karbonsav-metilésztert (0,0154 g) amely 232—234°-on olvad. Ibolyántúli abszorpciós színkép: etanolban 15 *max 356 és 247—265 (széles váll) millimikronnál; káliumhidroxid/etanolban i-max 364 és 253 millimikronnál; az alkalikus minta etanolos hidrogénkloridoldattal való megsavanyítás után ^/íiax 364 és 254 millimikronnál. Infravörös ab-20 szorpciós színkép (ásványolajban): jellemző sávok 3,1, 5,60—5,64, 5,80, 5,98, 6,20, 6,45 és 6.50 (váll) mikronnál. 25 45 50 65 14. példa: 0,38 g a-(2-kaiibo-terc.hutiloxi-3,3-dimetil-7. -oxo-4-tia-2,6-diaza-biciklo[i3,2,0]hept-6-il)-a-(4--nitrofenilaeetil-metilén)-ecetsav-terc.butilészter és 3 ml trifluorecetsav elegyét —i20° hőmérsékleten 44 óra hosszat állni hagyjuk. A trifluorecetsavat azután csökkentett nyomás (olajszivattyú) alatt elpárologtatjuk és a maradékhoz, amely a 7-amino-4-(4-nitrobenzilidén)-8-oxo-5-r& -tia-l-azabiciklo[4,2,0]-okt-2-én-2-ka'rbonsav (a 7-aminoHcefalosporánsav konfigurációjával) vagy 7-amino-l 2-.(4-nitro-benzilidén)-zl 3 -cefem-4--karbonsav terméket tartalmaz, 3 ml ciánecetsav-triklórecetsav vegyes anhidrid-oldatot (me-40 tilénkloridban, elkészítve a 12. példában leírt módon), majd 0,3 ml ecetsav és 1 ml trietilamin 6 ml metilénkloriddal készített oldatából 1,5 ml-t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd 15 ml etilacetáttal hígítjuk és sósavtartalmú tömény vizes nátriumkloridoldattal (10 ml nátriumkloridlodat 1 ml n sósavat tartalmaz), majd tömény vizes nátriumkloridoldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot 10 g savval mosott szilikagélen kramatografáljuk. Benzol és aceton 100:5 arányú elegyével a ciánecetsav és triklórecetsav feleslegét, valamint egy narancsszínű semleges anyagot mosunk ki, majd benzil és aceton 2:1 arányú elegyével eluáljuk a (XX) képletű amorf, sárgás-narancsszínű 7-N-ciá,naeetilamino~4-(4-nitro-benzilidén)-8-oxo-5-tia-<l-azafoiciklo[4,2,0]okt-2-én-2--karbonsavat (a 7~amino-cefalospo:ránsav konfigurációjálval) vagy ,7-iN-ciánacetilamino-2-(4--nitroJ benzilidén)-zI 3 -oefem-4-karbonsavat. (0,104 g). Ibolyántúli abszorpciós színképe: Ä max értékek etanolban 388 és 250, káliumhidroxid/eta-65 noliban 453 és 263, az alkalikus minta etanolos 14
