160892. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazabiciklusos vegyületek előállítására
1608912 23 24 váfcuumíban ledesztilláljuk. A kapott olajszerű maradékot 110 g savval mosott szilikagélen kromatografáljuk. Benzol és aceton 100 :5 arányú elegyével fenileeetsavat és kismennyiségű semleges terméket eluálunk. A (XI) képletű 4-izopropilidén-7-N-fenilaoetilamino-8-ioxo-5-tia-l-aza'bicilklo[4,2,0]iokt-2^én-2-ikaribonsavat (a 7--amino-cefalosiporansav konfigurációjával) vagy 2-izopropiüdén-7-N-fenilacetilaniino-J3-cefe!m--4--kartboinsiavat benzol és aceton 2 :1 arányú elegyével eluáljuk (0,0655 g). A kapott termék kismennyiségű acetont tartalmazó benzolból történő átkristályosítás után 216—21i9°-on olvad. Infravörös abszorpciós színképe (káliumbromidban): jellemző sávok 3,00 (váll), 3,15—4,35, 5,60, 5,65 (váll), 5,90, 6,04, 6,25, 6,30 (váll) és 6,45—6,55 miikronnál. Ibolyántúli abszorpciós színkép: etanolban Amax 326 millimikronnál; káliumhidroxid/etanolban kmax 317 miUimdkironnál; hidrogénklorid/etainollban Amax 332 millimikronnál. 6. példa: 0;128 g a-(2-'karbo-terc.butiloxi-3,3-diimetil-7--oxo-4-(tia-2,6-diaza-ibiciklo[3,2,0] hept-6-il)-ia-{(4-nitaic~fenilaoetil)Hmetilén]-ecetsav-terc.ibutilészter A-izomer és 1 ml trifluorecetsav elegyét —20° hőmérsékletein 44 óra hosszait állni hagyjuk. A narancsszínű reafkcióelegyhez, amely a 7-amino-4-(4-nitroíbenzilidén)-8-oxo-5-tia-l^azabití3do{4,2,0]okt^2-én-2Hkarbonsav (a 7-amino-cef alasporánsav konfigurációjával) vagy 7-amino-2-(4-nitro-benzilidén)-zl3 -oefeim-4-kairbonsav reakcióterméket tartalmazza, 5 ml száraz dioxánt adunk, majd 0,155 g fenilacetilklorid 2 ml dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk, azután 0,5 ml vizet adunk hozzá és további 60 perces állás után szobahőmérsékleten az illékony részeket olajszivattyúval létesített vákuum segítségével eltávolítjuk. A maradékhoz néhány csepp metilénkloridot és benzolt adunk; narancssárga színű csapadék képződik, ezt szűréssel elkülönítjük és a szűrőn néhány csepp metilénkloriddal mossuk. (Hozam: 0,0469 g.) Ily módon a (XII) képletű 4-(4-nitro-benzilidén)-7-N-.fenilaoetüamino-8-oxo-5-tia-l^azaibicifclo[4,2,0]okt-2-én-24sarbonsavat (a 7-amino-cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 2-^(4--nitro-ibenzilia^n)^7-N-fenilacefülam,mo-J3 -cefemr44íarbansavat kapjuk, amely aceton és benzol elegyélből történő átkristályosítás után 202—204°-on olvad. Ibolyántúli abszorpciós színkép: etanolban *max 390 és 273 (gyenge), miUimikronnál; fcáliumhidroxid/etanolban lmax 398 és kb. 275 (gyenge) milUmikronnál; hidrogénklorid/etanolban 392 és feb. 275 (gyenge) millimikronnál. Infravörös abszorpciós színkép (káliumbromidban): jellemző sávok 2,9—4,2 (széles), 5,00— 5,65, 5,80—6,0, 6,05, 6,25, 6,60 és 7,45 mikronnál. 7. -példa: A 6. példa szerinti kristályosítási anyalúgból kapott 0,i023 g nyers 4-,(4-nitro-benzilidén)-7-N-5 -fenilaoetilaminc~8-oxo-i5-<tia-l-azabicikloi[4^2,0]okt-2-én-2-karbonsav (a 7-aminoJcefalospiránsav konfigurációjával) 1 ml metanollal készített oldatához diazometán éteres oldatának feleslegét adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten néhány 10 percig állni hagyjuk, majd rotációs bepárlókészülékban bepároljuk. • A maradékot vékonyréteg-fcromatográfiával '(20x10x0,15 cm méretű szilikagél-lemezen) tisztítjuk, hexán és etilacetát 2:1 arányú elegyé-15 vei, majd egymagában etilacetáttal végezve az előhívást. A narancsszínű sávot etilacetáttal extraháljuk; ily módon a (XIII) képletű 4-(4--nitro-benziliden)-7-NHfenilacetilamino-8-oxo-5--tia-nl-azabiciklo[4^2,0]okt-2-én-2-karbonsav-me-20 tilésztert (a 7-amino-cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 2-(4-nitro-benzilidén)^7-N-fenilacetilaminozí3 -cefem-4-kar(bonsav-metilésztert kapjuk, amely huzamosabb állás után kristályosodik (0,0102 g) és 185^187 °-on bomlás köz-25 ben olvad. Ibolyántúli abszorpciós színkép: etanolban ^max 382 és 278 (váll) millimikronnál, káliümhidroxid/etanolban i-max 380 és 2,78 (váll) millimikronnál; hidrogénklorid/etanolban lmax 373 30 és 278 (váll) millimikronnál. Infravörös abszorpciós színkép (metilénkloridban): jellemző sávok 3,03, 5,60, 5,81, "5,915, 6,24-^6,30, 6,60—€.65, 6,70 (váll) és 7,46 mikronnál. 35 8. példa: 0,12 g a-i(2-'karbo-tercJbutiloxi-3,3-dünetil-7-oxo-4-tia-H2,6-diaza-biciklo[3,;2,0]hept--6-il)-a-40 -[(4r-metoxi-fenilacetil)-metilén]-eoetsav-terc.fbutilészter A-izomer 1 ml előzetesen lehűtött trifluorecetsavval készített oldatát —00° hőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyhez, amely a 7-amino-4-i(4-metoxi-benzili-45 dén)-8-oxo-5-tia-il-azabiciklol[4,2,0]okt-2-én-2--karbanosav (a 7-amino-cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 7-amino-2-(4^metoxi-benzilidén)-zl3 -cefem-4-karbonsav reakeióterméket tartalmazza, 5 ml dioxánt adunk, majd 0,154 g 50 fenilacetilklorid 2 ml száraz dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd 10 csepp víz hozzáadása után további 1 óra hosszat hagyjuk állni. Az illékony részeket azután nagyvá.. kuumban elpárologtatjuk és a kapott olajszerű maradékot 10 g savval mosott szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. A fenilecetsav feleslegét egy sárga színű termékkel együtt 5% acetont tartalmazó benzollal eluáljuk. A 60 (XIV) képletű 4-(4-metoxi-benzilidén)-7-N-fenilacetil amino- 8-öxo-*5~tia-l-azabiciklo{4,2,0]okt-2-én-i2-karbonsavat i(a 7-amino-cefalosporánsav konfigurációjával) vagy 2-(4-metoxi-benzilidén)-7-N-feiúlaeetilamino-zf3 ~cefem-4-karbonsavat «5 benzol és aceton 2:1 arányú elegyével eluáljuk 12
