160866. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetilszalicilsavanhidri- mentes acetilszalicilsav előállítására

160866 A találmány tárgya továbbá eljárás acetilszalicilsavat tartalmazó gyógyászati készítmény előálítására. E készítmény előállításánál alkalmazott acetilszalicilsav acetilszalicilsavanhidridtartalma olyan kicsi, hogy az acetilszalicilsav 5 gyakorlatilag nem vált ki immunológiai mellékhatást. A készítményben levő acetilszalicilsav acetilszalicilsavanhidrid-tartalma előnyösen kisebb 1,5 súly%-nál. A szakértők szerint az acetilszalicilsav káros 10 mellékhatásait a szabad szalicilsav okozza. A gyógyszerkönyvek tisztasági előírásaival megpróbálták az acetilszalicilsav szabad szalicilsavtartalmát lehetőleg kis értéken tartani. Éppen ezért az acetilszalicilsav szalicilsavból és ecet- 15 savanhidridből történő előállítása során ecetsavanhidrid-felesleget alkalmaznak; éppen ez a felesleg segíti elő az acetilszalicilsavanhidrid képződését. Ennek következtében a kereskedelemben kapható, gyógyászati célokra alkalma- 20 zott acetilszalicilsav például 4—5 súly% acetilszalicilsavanhidridet tartalmaz. A találmány tárgyát képező eljárás szerint az adott esetben képződött acetilszalicilsavanhidridet úgy távolítjuk el, hogy az előállítási reakció 25 során kapott acetilszalicilsavat etanolban átkristályosítjuk, vagy a képződött acetilszalicilsavanhidridet alkalmas oldószerrel az acetilszalicilsavból kioldjuk. Az előállítási reakcióban ecetsavanhidrid he- 30 lyett valamely azonos hatású vegyületet, így ketént vagy diketént is alkalmazhatunk. 1. példa 35 Az acetilszalicilsavanhidrid képződésének elkerülése Visszafolyató hűtővel és keverővel felszerelt 5 literes háromnyakú gömblombikba beadago- 40 lünk 1,04 liter 98—100%-os ecetsavat, majd az ecetsavhoz 1,02 kg ecetsavanhidridet adunk. Ezután folyamatos áramban 1,38 kg szalicilsavat adunk az elegyhez és rövid időre felhevítjük. A melegítés hatására exoterm reakció indul" még. A melegítés ütemét úgy szabályozzuk, hogy 1—2 órán belül elérjük a 80—90 C°-os véghőmérsékletet. A homogénné és tisztává vált reakcióelegyet lassan lehűlni hagyjuk, majd vízhűtéssel 4—6 óra alatt 15—16 C° véghőmérsékletre hűtjük. A kapott kristályos anyagot leszívatással vagy centrifugálással elkülönítjük, 150 ml etilalkohollal alaposan kimossuk, majd megszárítjuk. A kapott termék gyakorlatilag nem tartalmaz anhidridet. 2. példa Acetilszalicilsav acetilszalicilsávanhidrid-tartalmának eltávolítása Visszafolyató hűtővel és keverővel felszerelt 2 literes háromnyakú gömblombikban 900 ml 90—96%-os etanolt 500 g gyógyszerkönyvi minőségű, acetilszalicilsavanhidrid-tartalmú acetilszalicilsavval elegyítünk. Az elegyet 20 perc alatt kb. 44 C°-ra melegítjük fel, majd úgy melegítjük, hogy további 20 perc múlva hőmérséklete kb. 55 C° legyen. 15 perc eltelte után a forró oldatot szűrjük, végül 1 óra alatt kb. 45 C°-ra hűtjük le. Az elegyet kb. 5g tiszta acetilszalicilsavval oltjuk be, 4—6 óra alatt 17— 18 C°-ra hűtjük, a kapott kristályos terméket leszívatással vagy centrifugálással elkülönítjük, kb. 50 ml etanollal mossuk és szárítjuk. A kapott acetilszalicilsav gyakorlatilag nem tartalmaz anhidridet, azaz nem okoz immunológiai mellékreakciókat. Annak bizonyítására, hogy a csak igen kevés anhidridet" tartalmazó acetilszalicilsav nem vált ki immunológiai mellékreakciókat, acetilszalicilsavanhidridre érzékennyé tett tengerimalacokkal végeztünk kísérleteket. A különböző acetilszalicilsav- és acetilszalicilsavanhidrid-oldatok kontaktreakciókat kiváltó hatását az epicutanpróba segítségével-vizsgáltuk. A kapott eredményeket az I. táblázatban tüntettük fel. I, táblázat Kontaktreakció kiváltása különböző oldószerekben készített acetilszalicilsav- és acetilszalicilsavanhidrid-oldatokkal acetilszalicilsavanhidriddel érzékenyített tengerimalacokon Vizsgált anyag Koncentráció Oldószer Allatok száma1 Értékelés2 ASAN3 ASAN ASAN ASAN ASAN ASAN ASAN ASAN ASAN ASAN ASAN 10% DMFO4 8/ 8 9,0 5 % DMFO 8 7 8 5,0 2% DMFO 4 / 8 2,0 1 % DMSO5 8/8 * 13,0 1 %• DMSO 12/16 9,5 0,1% DMSO 8 / 8 8,5 20% Aceton-olaj 8 / 8 19,0 10% Aceton-olaj 8 / 8 19,0 5% Aceton-olaj 8/8 16,0 1 % Aceton-olaj 8 / 8 12,5 0,1% Aceton-olaj 7 / 8 5,0 2