160844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített 1,4-dihidropiridin származékok előállítására
160844 julk, hogy az eddig szokásos reaktóófcörülmények megváltoztatásával, aminsók alkalmazásával a szabad aminők helyett, alkalmas oldószer, pl. piridin jelenlétében jó termeléssel és egyszerű módon kapjuk az eddig igen nehezen hozzáférhető N-aIkü-l,4-ditaidropiridin-származékokat. Azt találtuk, hogy az I. általános képletű N-helyettesített 1,4-dilhidropMdin-származékoikat közvetlenül és kiváló termeléssel állíthatjuk élő, ha az X—CHO általános képletű aldehideket és az R'—CO—CH2COOR" általános képletű ^keto-kariboinsavésztare&et savmegkötő anyag jelenlétében az R—NH2 általános képletű allkilamiin sóival reagáltatjuk. Az I. általános képletű vegyületben R jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, amely 2( . adott esetben, karbalkoxi-csoporttal helyettesített, jelenthet továbbá alhl- vagy benzü-csoportot, R' jelenítése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-^csopart, adott esetben nitro- vagy trifluormietil-csoporttal helyettesített, fenil-csoport, piridil-csoport, R" rövidszénlánoú alkil- vagy aikoxialkil-csoport, X jelentése rövidszénlánoú alkil-, piridil-, sztiril- vagy adott esetben rövidszénláincú atkái-, alkoxi^, karbalkoxi-, karbalkoxialkil-, trifluormetil-, nitro- vagy dimetilaminocsoporttal helyettesített fenil-esoport, Savkötő-anyagként alkalmasak a bázikus vegyületek, mint pl. tercier aminők, mint trialkilaminok, piridin, pikolin, kinolin, N^metilpdperidin, N-imetilmorfolin, N,N-dimetilpiperazin, valamint az alkilamin-sókniak megfelelő alkilaminok. Különösen alkalmas a piridin, melyet .az alkilaminóval azonos mennyiségben, vagy — amenynyiben szerves oldószer nem kerül felhasználásra — feleslegben alkalmazunk. Savmegkötő anyag hozzáadása feleslegessé válik, ha a he^lyettesftő komponensek egyike már savkötő tulajdonsággal rendelkezik. Így pL további savmegkötő hozzáadása nélkül piridmaldehidlből, alkilaminsóból és yS-ketokarbonsavészterből szerves oldószerben, minit alkoholban való melegítéssel a megfelelő N-alkdl-4-piridil-l,4^dihidiropiridán sókhoz jutunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes gyógyászati tulaj donságokikal rendelkeznek. Különösen szembetűnő hosszantartó hatásuk a koronária-érrendszerre és ezen túlmenően mint vérnyomáscsökkentő szerek is értékesek. 10 15 25 30 35 40 45 50 55 60 1. példa: N-metü-2,4,6-'trimetil-l ,4-dilhjdröpiridin-3,5-diIkairbonsav-dietilészter 8,8 g aeetaldehidet, 52 iml acetecetsav etílésztert és 16 g metüamin-hidroklcatidot! 40 ml piridiinben 1/2—1 óra hosszat 100 °C-on reagáltatunk. A neakcióaliegyet keverés közbein jeges vízre öntjük, ülepítés és viaes mosás után az anyagot éterben felvesszük. Az éter ledesztillálása után petroléterből afctívszéninel derítve 18 g csaknem színtelen, kristályos terméket kapunk. Op. 84 "C. Azonos módon járunk, el és így 14 g izobutiraldehidből, 52 ml acetecetsavas etilészterből és 16 g metüammntódirakkiridból 50 ml piridiniben 28 g N-metü-2,6-diimetil-4-iizopropil-l,4-diiiidropMdin-3,5-dikadbansav-dietilésztert kapunk. A fehér kristályok op.-je 73 °C. 2. példa: N-metiil-2,6-dimetil-4-fenil-l,4-dihiak^piridin-3,5-dikambon&av-dietilészter 21 g benzaldehidet, 52 ml aoetecetsav etilésztert és 16 g metilaimin^Mdrokloridot 50 ml piridinben két óra hosszat 100 °C-on reagáltatunk. A reakció befejezése után a reakoióelegyet jegies vízre öntjük, szűrjük és vízzel mossuk. Az,anyagot 250—300 ml alkoholból áitkristályosítva 36 g kristályos terméket kapunk. Op. 130—131 °C. Azonos módon állíthatók elő az a)—k)-val jet zett alábbi vegyületek oly módon, hogy 0,2 mól" megfelelő aldehidet fcb. 0,4 mól ,/^keto-kairlbansiavészterrel és 0,2—0,25 maólt a megfelelő alkilamin-tódrakloriddal reagáltatunk 50—80 ml piridinben. A reatocióhőméirséklet: 80—100 °C, és a reakció időtartama: 30 petrc—2 óra. Az egyes végtermékeket metanolos, illetve etanolos átkrisitályosítással tisztítjuk: a) N-metü.-2,6-dimetil-4-(2'-Mfluoinnetü-fenil)-1,4-dim'dropMdin-3,5-diikairbonsav-dimetilészter, 29 g, op. 164 °C; b) N-metil-2,6-dimetil-4-(3'jte4fluoaTOetil-i5enil>-1,4-dMdropiridiin-3,5-dikarbonmiv-dimetilészter, 31 g, op. 110 °C; c) N-m.etil-2,6-diinetü-4-(feml-4'-oxiecetsiavasetüészto)-l,4^diMdiropmdin^,5-clikar'bonisav-dietilésztier, 36 g, op. 108 °C; d) N-izqpropü-2,6-dimetil-4-(2'-nitro-fenil)-1,4-ddhidropiridto-3,5-dikarfDonsiav-dünetilészter, 21 g, op. 187 °C; e) N-mem^2,6--dimetü-4-(2, -nitro-3'-klór^enil)-l^dihidropiridin-Sjö-dilkaíbonsav-dimetilészter, .41 g, op. 164 °C; f) N-m:etil-2,6-diimetU-4-(2'-nitro-4'-lklór-fenil)-1,4-dáhidropmdin-3,5-dikart>onsav-65 -dimetilészter, 26 g, op. 136 °C; 2
