160814. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
3 160814 4 kapcsolódása a gyűrűhöz a- vagy ^-konfigurációjú. Ide tartoznak még az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói is. A prosztaglandin F-et'és analóg származékait, melyeket a,jelen találmány szerinti új eljárásokkal állítjuk elő, a csatolt rajz VIII. általános képlete ábrázolja, ebben R), R2, R3, R4 és CnH2fi jelentése a fenti VII. általános képletnél megadott; a r^, jel azt jelenti, hogy a hidroxilgyök és a —C„H2n—COORi csoport a gyűrűhöz a- vagy /^-konfigurációval kapcsolódik, beleértve még az RÍ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit. A VIII. általános képlethez tartoznak azok a vegyületek, melyekben a hidroxilgyök és a —C„H2n—^COORi képletű csoport konfigurációja rendre, a,a- a,fi; ß,a és ß,ß. A prosztaglandin A-t és analóg származékait, melyeket a jelen találmány szerinti új eljárásokkal állítunk elő, a csatolt rajz IX. általános képlete ábrázolja. Ebben Rí, R2, R3, R4 és CnH2 n jelentése a fenti VII. általános képletnél megadott; a ~ jel azt jelenti, hogy a —CnH2n—COORi csoport kapcsolódása a gyűrűhöz a- vagy /Ü-konfigurációjú, beleértve még az Rí helyen.hidrogénatomot tartalmazó vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit. Ugyancsak a VII., VIII. és IX. általános képletű vegyületekhez tartoznak az olyan izomerek, ahol az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja R vagy S és a racém (dl-), Valamint a különböző optikailag aktív "enafit'ióitier (d- és 1-") formák. •• • ' • 'íí:;:' ' '•" A VII. általános képlét akkor ábrázolja a PGEi-et, ha Rj, R3 és R/, hidrogénatomot, R 2 pentilgyököt képvisel. C„H2n hexametiléncsoportot jelent, a hidroxilgyök valamint a —C„H2n — —COORi csoport egyaránt a-konfigurációval kapcsolódik á gyűrűhöz és az oldálláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A Vilii' általános képlet akkor ábrázoljad a PGF|a-t, ha R<, R3 és R4 hidrogénatomot, R 2 pentilgyököt képvisel, CnH2n hexametilcsoportot jelent, a hidroxilgyök valamint a —Cn H2 n —COORi csoport egyaránt a-konfigurációval kapcsolódik a gyűrűhöz és az oldálláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A VIII. általános képlet akkor ábrázolja a PGFi/?-t;:haRi,'R3 és R4 hidrogénatomot, R 2 pentilgyököt képvisel, C„H2 ÍJ" hexametiléncsoportot jelent, a hidroxilgyök /"-konfigurációval és a —-CnH-in-—COORi csoport o-könfigurációval kapcsolódik a gyűrűhöz, továbbá: az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. A IX. általános képlet akkor ábrázolja a PGAi-et, ha R(, R3 és R4 hidrogénatomot, R 2 pentilgyökqt képvisel, C„H2nhexaTne tiÍé ncs op° r tot jelent, a —Cn H 2r i—COORi csoport a gyűrűhöz a-konfigurációval kapcsolódik és az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. Valamennyi VII., VIII. és IX. általános képletű vegyületben a —CH=CR4CR 2 R 3 OH oldallánc ^-konfigurációval kapcsolódik a gyűrűhöz és a C=C kötés transz, ahogy az a képleteken is lát-5 ható. A VII., VIII. és IX. általános képletekben az 1—4 szénatomos alkilgyökök metil-, etil-, propilvagy butilgyökök és ezek lehetséges izomerjei. Az 1—8 szénatomos alkilgyökök pl. az előbb 10 megadottak, továbbá pentil-, hexil-, heptil- és oktil-gyökök és ezek izomerjei lehetnek. A 3— 10 szénatomos cikloalkil-gyökökre — az alkilgyökökkel helyettesítéseket is beleértve — példaképpen az alábbiakat említjük: ciklopropil-, 15 2-metilciklopropil-, 2,2-dimetilciklopropil-, 2,3--diétilciklopropil-, 2-butilciklopropil-, ciklobutil-, 2-metilcifclobutil-, 3-propilciklobutil-, 2,3,4-trietilciklobutil-, ciklopentil-, 2,2-dimetilciklopentil-, 3-pentilciklopentil-, 3-terc-butilciklopentil-, 20 ciklohexil-, 4~terc.-butilciklohexil-. 3-izopropilciklohexil-, 2,2-dimetilciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, ciklononil- és ciklodecil-gyök. A 7— 12 szénatomos aralkil-gyökök példaképpen a következők lehetnek: benzil-, fenetil-, l-feniletil-, 25 2-fenilpropil-, 4-fenilbutil-, 3-fenilbutil-, 2-(l-naftiletil)- és l^{2-nafiilmetil)-gyök. Az 1—3 ,, klóratommal vagy 1—4 szénatomos alkilgyökkel helyettesített fenilgyökre példa a p-klórfenil-, m-klórfenil-, o-klórfenil-, 2,4-diklórfenil-, 2,4-.,0 6-triklórfenil-, p-tolil-, m-tolil-, o-tolil-, p-etilfenil-, p-terc-butilfenil-, 2,5-dimetilfenil-, 4-klór-2-metilfenil- és 2,4-diklór-3-metilfenil-gyök. Az 1—8 szénatomos alkiléncsoportokra példa-35 ként a következők szolgálnák: metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametilén-, heptametilén-, oktametilén-gyök és ezek elágazott szénláncú izomerjei. Az 1—3 fluoratommal helyettesített 1—8 szén-40 atomos alkil-gyökökre példaképpen soroljuk fel a 2-fluormetil-, 2-fluorbutil-, 3-fluorbutil-, 4--flubrbutil-, 5-fluorpentil-, 4-fluor-4-metilpehtil-, 3-fluorizöheptil-, 8-f luöroktil-, 3,4-difÍuorbutiH 4.4-difluorpentil-, 5,5-difluorpentil- és 5,5,5-trifluorpentil-gyököt. 45 Az 1—8 szénatomos és 1 vagy 2 fluoratommal helyettesített alkiléngyökök ol. á következők lehetnek: --CH2CHF—", --CH2CF2—, —CH2CH2 CHFCH 2 —, —CH0CH2CH2CF2—. : 50 CH 3 i • I -CH2CH—CHzCHF—, —CH2 CH 2 CH 2 CHFCHF--, —CH2 CH 2 —CH 2 CH,.CH 2 CHF—, —cHaCHaCHzCHaCH^Fz—, 55 —CHaCHaCHaCFaOHaCHaCHs— és , —CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CF2 —. A PGEi, a PGFia, a PGF^ és a PGA1; valamint ezek észterei és farmakológiai szempontból elfogadható sói különféle biológiai reakciók kiváltásában igen hatásosak, ennél fogva ezeket a vegyületeket farmakológiai célokra használják. Lásd például Bergstrom és szerzőtársai közgj leményét: Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), és az 2
