160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására

7 teit), hatását fokozza. A PGEj-t ezért az ismert simaizom ingerlők helyett, vagy azoknak a szokásosnál kisebb mennyiségével kombinálva használják például abortusz (vetélés) vagy szülés utáni atóniás méhvérzés kezelésére vagy megelőzésére, a méhlepény kitolásának elősegítésére s a gyermekágyi időszak (Puerperium) alatt. Ezekre a célokra a PGEi-et intravénás infúzió formájában rögtön a vetélés vagy a szülés után alkalmazzák körülbelül 0,01—50 /^g/testsúly kg/ perc mennyiségben, amíg a kívánt hatást el nem érik. A további adagokat a gyermekágyi időszakban intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában vagy infúzióban adják, a dózis nagysága 0,01—2 mg/testsúly kg/ nap, a pontos dózis függ a kezelt személy vagy állat korától, súlyától és állapotától. A PGEj, a PGA(

és a PGFiß hipotenzív szerként emlősök (beleértve az embert is) vérnyomásának csökkentésére használatos. Erre a célra a nevezett vegyületeket intravénás infúzió formájában körülbelül 0,01—50 /ig/testsúly kg perc mennyiségben, vagy naponként egyszeri vagy többszöri adagban 25—500 /Ag/testsúly kg mennyiségben alkalmazzák. A PGFia és a PGFi/? Oxitocin helyett vemhes állatok (embert is beleértve), így tehenek, juhok és sertések ellésének (szülésének) megindítására használatosak az esedékesség időpontjában vagy ahhoz közel, illetve vemhes állatoknál a magzat intrauterin elhalása esetén körülbelül a vemhesség 20. hetétől az elles várható időpontjáig. Erre a célra a nevezett vegyületeket intravénásán infundáljuk 0,01—50 ^íg/testsúly kg/perc mennyiségben, amíg az elles második szakasza, vagyis a magzat kitolása befejeződik, vagy csaknem befejeződik. Ezek a vegyületek különösen hasznosak akkor, ha a nőstény vemhessége egy vagy több héttel túlérett és a természetes elles még nem indult meg, vagy 12—60 órával a burokrepedés után, ha a természetes elles még nem kezdődött meg. Miként azt az előbbiek során már említettük, a PGEi hatásos antagonistája az epinefrin által okozott szabad zsírsav mobilizációnak. Ez a vegyület ennélfogva a kísérleti orvostudományban in vitro és in vivo egyaránt használatos emlősökön (embert is beleértve), így nyulakon és patkányokon az olyan betegségek tanulmányozására, megértésére, megelőzésére, továbbá tüneteik enyhítésére és gyógyítására, amelyek együttjárnak az abnormális lipid-mobilizációval és a magas szsbad zsírsav-szinttel. Ilyen betegség például a diabetes mellitus (cukorbaj) az érbetegségek és a hipertireoidizmus (pajzsmirigy-túltengés). A fenti biológiai reakciók közül egyet vagy többet a VII., VIII. és IX. általános képlet alá tartozó olyan vegyületek is okoznak, melyek eltérnek a PGEi-től, a PGFia-tól, a PGFi/S-tól PGAt-től. A PGEi, a PGFt

a és a PGAi, valamint a PGEt redukciós terméke: a PGFi/J, vagyis a természetes prosztaglandinok, valamennyi-8 en többféle reakciót okoznak még kis dózisok esetén is. így például a PGEi-nek vazodepreszsziós és simaizom-ingerlő hatása egyidejűleg lép fel az anitilipotikus aktivitással. Ezzel szemben 5 meglepő, hogy azok a VII., VIII. és IX. általános képletű vegyületek, melyek eltérnek ezen természetes prösztaglandinoktól, sokkal specifikusabban okozzák a prosztaglandinokéfooz hasonló biológiai reakciókat. A VII., VIII. és IX. képle-10 tű vegyületek közül akármelyik, amely más mint a PGEj, PGFia, PGFiß és PGAi — ez utóbbiak helyett és legalább egyféle velük kapcsolatban megadott farmakológiai cél érdekében felhasználva — meglepő módon és váratlanul haszí5 nosabbnak bizonyult ugyanezen célokra; mivel eltérő és szűkebb hatásspektrummal rendelkeznek a természetes prosztaglandinhoz képest, és a hatásuk ezért specifikusabb, továbbá mert kevesebb és kisebb mértékű nem kívánt mellékhatást 20 okoznak, mint á természetes prosztaglandin. Ezen túlmenően néhány nem természetes prosztaglandin hatásosabb a fentiekben leírt biológiai reakciók közül egynek vagy többnek elő-25 idézésére, mint a VII., VIII. és IX. általános képlet alá eső megfelelő természetes vegyület. Ennek megvilágítására szolgáljon, hogy a PGEi esetén a — (CH2

)e—COOH gyök a ciklopentán gyűrűhöz «-konfigurációval kapcsolódik ... a VII. általános képletben. A megfelelő vegyület, melyben az említett gyök ß-koniiguráeiójií (vagy is a 8-izo-PGEi) a PGEi simaizom-ingerlő és vérnyomáscsökkentő hatásának csak kis töredékével rendelkezik, ezzel szemben lényeges vérlemezke-aggregációt gátló és epinefrin által okozott szabad zsírsav mobilizációt gátló hatása van. Továbbá; a PGEi-ben az oldalláncban levő hidroxilgyök konfigurációja S. Ha az oldallánc hidroxilgyökének konfigurációja R (vagyis 15 40 (R)—PGEi), akkor a vegyület a PGEi vérnyomáscsökkentő és az epinefrin által okozott szabad zsírsav mobilizációt antagonizáló hatásának csak kis töredékével rendelkezik, ugyanakkor jelentős simaizom-ingerlő aktivitása van. 45 A PGEj helyettesítése a 3-helyzetben fluoratommal {a számozást lásd V. általános képleten) olyan vegyületet eredményez, melynek simaizom-ingerlő hatása körülbelül a PGEj-ével megegyező, de a vérnyomáscsökkentő hatása a 50 PGEi hatásának egyharmadánál is kisebb. A PGEi alkilláncának meghosszabbítása (VII. általános képletben R2) pentilgyökről hexilgyökre olyan vegyületet eredményez, amely a PGEjhez képest több mint négyszeresen hatásosabb az 55 ADP által okozott vérlemezke-aggregáció gátlásában, mintegy 25%-kal aktívabb a simaizom ingerlésében, de a vérnyomáscsökkentést illetően kevésbé hatásos, mint a PGEj. Jóllehet valamennyi VII., VIII. és IX. általá-60 nos képlet alá tartozó vegyület felhasználható a PGEi, PGFicí, PGFi/?és PGAi fentiekben megadott egy vagy több alkalmazási területén, a fenti vegyületek közül mégis egyesek különösen 65 hasznosak, mivel lényegesen hosszabb hatásidő-4