160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
160813 9 10 tartammal rendelkeznek, mint az általános képletek alá eső egyéb vegyületek, (a PGEi-et, a PGFia-t, a PGFi/?-t és a PGAi-et is beleértve), továbbá mert ezek előnyösen alkalmazhatók orálisan, szublingválisan, intravaginálisan vagy 5 rektálisan is és nem csak a szokásos intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután injekciós vagy infúziós módon, ahogy azt a fentiekben az ismert prosztaglandinok és más VII., VIII. és IX. általános képlet alá tartozó vegyületek esetében ÍO leírtuk. Ezek a tulajdonságok előnyösek azért, mivel megkönnyítik ezen vegyületek szintjének kevesebbszer, rövidebb ideig alkalmazott, vagy kisebb adagokkal való egyenletes fenntartását a testben és lehetővé teszik a beteg számára a sa- 15 ját maga által történő használatot. Ezeknek a speciális vegyületeknek a képletét a csatolt rajzon a X.—XXII. képlet ábrázolja, ezekben m=l—6, p=0—,1, n=l—8, a=0—4, 20 b = 5—7 és e = 6, vagy 7; R13 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilgyök, vagy farmakológiailag elfogadható kation; Z étiléngyök egy vagy két fluoratommal, metil- vagy etilgyökkel, vagy egy 3—4 szénatomos alkilgyökkel helyettesítve; Y 25 izobutil-, terc.-butil-, 3,3-difluorbutil-, 4,4-difluorbutil- vagy 4,4,4-trifluorbutil-gyök, és a~ jel azt jelenti, hogy a hidroxil-, a —(CH2)„— —COOR13 vagy a -^(CH2 ) m —Z—COOR13 gyök kapcsolódása a gyűrűhöz a- vagy ^-helyzetű. Va- 30 lamennyi képlet magában foglalja mindazokat a vegyületeket is, melyekben az oldallánc hidroxilgyökének konfigurációja R vagy S. Az 1—4 széniatomos alkilgyökök például me- 35 til-, etil-, propil- vagy butilgyökök és ezek lehetséges izomer formái. R13 a X.—XXII. általános képletekben mint farmakológiai szempontból elfogadható kation valamely kvaterner ammóniumiont, vagy egy 40 fém vagy ammónia vagy egy amin kationos alakját jelenti. Különösen előnyös fém-kationok az alkálifémekből (pl. lítium, nátrium és kálium) és az alkáliföldfémekből (pl. magnézium és kalcium) 45 származók, de egyéb fémek, mint például alumínium, cink és vas mint kationok, ugyancsák a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. R13 a X.—XXII. általános képletekben mint 50 farmakológiai szempontból elfogadható aminkation valamilyen primer-, szekunder vagy tercier aminból származó kationt képvisel. Alkalmas aminők például a metilamin, dimetilamin, trimetilamin, etilamin, dibutilamin, triizopropil- 55 amin, N-metilhexilamin, decilamin, dodecilamin, allilamin, krotilamin, ciklopentilamin, diciklohexilamin, benzilamin, dibenzilamin, «-feniletilamin, /kfeniletilamin, etiléndiamin, dietiléntriamin és hasonló legfeljebb 18 szénatomot tártai- eo mázó alifás, cikloalifás és aralifás aminők, csakúgy mint a heterociklusos aminők, például piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazin, valamint ezek rövidszénláncú alkilszármazékai, például1--metilpiperidin, 4-etilmorfolin, 1-izopropilpirroli- es din, 2-metilpirrolidin, 1,4-dimetiIpiperazin, 2-metilpiperidin, és hasonlók, valamint a szolubilizáló vagy hidrofil csoportokat tartalmazó aminők, mint például a mono-, di- és trietanolamin, etildietanolamin, N-butiletanolamin, 2-amino-l-butanol, 2-amino-2-etil-l,3-propándiol, 2-amino-2--metil-1-propanol, trisz-(jhidroximetil)-aminometán, N-feniletanol-amin, N-(p-terc.-amilfenil)-dietanolamin, galaktamin, N-metil-glükamin, N-metil-glükózamin, ef edrin, f enilef rin, prokain és hasonlók. R13 a X.—XXII. általános képletekben mint farmakológiai szempontból elfogadható kvaferner ammónium-kation pl. tetrametilammónium, tetraetilammőnium, benziltrimetilammónium, feniltrietilammónium vagy ezekhez hasonló lehet. A Z di valens etiléngyök (-^GH2 ^CH 2 —) helyettesítve van a szénatomjain, vagyis a- vagy /^-helyzetben a karboxilát-csdporthoz képest. így például Z lehet —GH2—CHF—, —CHF—CH2 —, —CH2-HCF2—, —CF2 —CH 2 —, --CHF—CHF—, —CH2 —CH(CH 3 )—, —CH(CH 3 )—CH 2 ,— -CH2 -C(CH 3 ) 2 , C(CH 3 ) 2 -CH 2 -, —CH(CH3 )—CH(CH 3 )— képletű gyök, és hasonlóan lehet etilgyökkel, vagy egy fluoratommal és egy metilgyökkel, vagy egy fluoratommal és egy etilgyökkel helyettesített. Z lehet még olyan etiléngyök is, amely egyik szénatomján propil-, izo* propil-, bútil-, izobutil-, szek.-butil- vagy tercbutil-helyettesítőt hordoz. Jóllehet valamennyi X—XXII. képlet alá tartozó vegyület rendelkezik a hosszantartó hatás és az orális, szublingvális, intravaginális és rektális alkalmazhatóság előnyéivel, mégis az előbbi képlethez tartozó vegyületeknek létezik egy sokkal szűkebb csoportja, amelyeknek ezen tulajdonságai különösen nagyfokúak. Ezeknek a vegyületeknek hét szénatömos, terminális karboxilgyököt tartalmazó láncuk van, vagyis m = 4 illetve n = 6, különösen azok, amelyek összesen 20 szénatomot tartalmaznak és a szénláncuk nem elágazó, vagyis ha p =• 4, illetve ha a =1 és 1. Y = difiuorbütil- vagy trifluórbutíl-, 2. Y =» izóbutilvagy 3. Y = terc.-butil-gyök. Z lehetséges variációit is figyelembevéve a legnagyobb előnyöket alkalmazásuk során azok a vegyületek nyújtják, amelyekben Z egy fluöratOmmal vagy metilgyökkel, vagy ugyanazon a Szénatomon két fluorv atommal vagy két metilgyökkel, vagy a karboxilesoporthoz képest et-helyzetű (szomszédos) szénatomon butil-, izobutil-^ szek.-butil- vagy terc.-butil-gyökkel vannak helyettesítve. Különösen értékések, fontosak és hasznosak a VIII. általános képletű vegyületek közül a csatolt rajz XXIII. általános képletének megfelelő vegyületek, ebben a képlétben R13 és a ^ jel az előbbiekben megadott jelentésű. Ezek a vegyületek a PGFKX fentiekben meghatározott céljaira alkalmazhatók, de meglepő módon és váratlanul sokkal használhatóbbak az említett célokra, mint a PGFia. Ismeretes^ hogy a FGFiee-nak jelentős vémyomásnövélő hatása van. A XXIII. álta-
