160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
160813 33 :34 végül 0,48 á-nál a 6-endo-ciklopropil hidrogénje észlelhető. 6. példa «-Exo-(treo-l',2'-dihidroxiheptil)-2y?-(6"-karbometoxihexil)-bicikla[3.1.0]hexán-3-on. (XXVI. képlet, R7=CH 3 ). 0,50 g 6-exo-(l'-transz-heptenil)-2/ ö-(6"-karboxihexil)-biciklo[3.1.Q]hexan-3-on (XXIV. képlet) a fentiékben megadott módszerrel ozmiumtetroxiddal hidroxilezve 219 mg kevésbé poláros treo izomert és 129 mg polárosabb treo izomert (XXVI. képlet R7 = CH3) eredményez, A kévésébe poláros anyag olvadáspontja éter-Skellysolve B elegyből kristályosítva 46—47°, R/—0,40 ( szilikagél lemezen etilénacetáttal futtatva). Analízis: a C21H36O5 képlet alapján: • Számított: C =68,44%; H= 9,85%; ' Talált: C = 68,31%; H= 9,75%. A polárosabb treo izomer olvadáspontja éterből átkristályosítva 77—78°, Hf — 0,23. Analízis: Talált: C = 68,58%; H = 10,11%. A XXVI. képletnek megfelelő (R7 =CH 3 ) /?-oldallánccal rendelkező négy gldkolnak szilikagéllemezen végzett vékonyréteg-kromatográfiája, a lemezeket 10%-os metanolos bórsavval bepermetezve és 70°-on 30 percig szárítva, a következő Rf értékeket eredményezte: a kevésbé poláros eritro 0,75, a kevésbé poláros treo 0,70, a polárosabb treo 0,60 és a polárosabb eritro 0,46. A treo izomerek IR- és NMR-spektruma nagyon hasonló a fenti eritro izomerekéhez. 7. példa d.l-Prosztaglandin Ei-metilészter és d,l-15-izoiprosztaglandin Ej-metilészter. A. 509 mg XXVI. képletű a-oldalláncú (R7= CH3) polárosabb eritro izomer 9 ml piridinnel készült oldatát 0°-ra hűtjük és 1,3 ml metánszulfonilkloriddal kezeljük. Egy órai 0°-on való reagáltatás után a jégfürdőt eltávolítjuk és az elegyet további egy óra hosszat keverjük. Ezután újból 0°-ra hűtjük, jeget adunk hozzá és a terméket metílénkioomddal exrtraháljúk. A kivonatot híg hideg sósavval mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. Ez a nyers dimezilát maradék vékonyréteg-kromatográfiával lényegében véve egy foltot ad, erős infravörös abszorpciót mutat 1740, 1350, 1175 és 910 cm-1 -nél és a tömegspektrumban kiemelkedő ion-csúcsokat 332 (M—2 CH3 —SO3H), 301 (332—31) és 300 (332—32) tömegegységnél. A szokásos kromatográfiás tisztításhoz nem elég stabil. Az anyagot feloldjuk 27 ml acetonban, 13,5 ml vízzel hígítjuk és a kapott oldatot 6 órán keresztül 25°-on tartjuk. Az elegyet vákuumban betöményítjük, metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 50 g szilikagéleh végzett kromatográf iával és növekvő mennyiségi etilénacetátot tartalmazó Skellysolve B-vel végrehajtott eluálással a következő anyagokat kapjuk: 5 .•...;••: , . . A. 75 mg ismeretlen, nagyon kevésbé poláros termék; B. 389 mg két glikol-monomezilát elegye; ' C. 27 mg (5,3%) d-1—15-izoprosztaglandin Ei-10 -metilészter R izomer je; .*'D. 34. mg (6,7%) kristályos d,l-prosztaglandin Ei'-4netilószter S izomerje. 'A B. frakciót, vagyis a két monomezilátot a következő adatok jellemzik: kiemelkedő ionok a 15 tömegspektrümban 350 (M—CH3SO3H), 332 (356—18), 301 (323—31), 300 (332—32), 319 (350— 31), 318 (350—32). Infravörös abszorpció v = 3500, 1745, 1340, 1170, 920 cnr^-nél. A mágneses magrezonanciában egy proton mint széles mul-20 tiplett 5,0—4,6-nál, 3 protonos szingulett 3,7 íjnál (OCH3), egy proton mint kettős dublett 3,41ár nál, J?=7,5 és 3,5 cps, egy 3 protonnak: megfelelő szingulett 3,1 <5~nál,(S—GH3) és a 6-endo ciklopropil hidrogénje miíit multiplett 0,85—0,5 &-nál. 25 ':.Ä C. frakció, vagyis a d,l—15-izoprosztaglandin-Ei-metilészter ugyanolyan IR- és NMR-spektrummal rendelkezik, mint az optikailag aktív 15 (R)—PGEi-metilészter. A tömegspektrum mo«molekuláris iont mutat 368, egyéb kiemelkedő 30 ionokat 350, 332 és 297 tömegegységnél. AD. frakciót étér-Skellysolve B elegyből átr kristályosítjuk, o.p. 55—57°. NMR- és IR-spektruma, valamint vékonyrétegkormatográfiás tulajdonságai azonosak a természetes PGEi-metil-35 észterrel. A tömegspektrum csúcsokat mutat 368, 350, 332 és 297 tömegegységnél, és ultraibolya abszorpció 278 ntyt-nál (8—26 000) van, az etanolban levő mintához egy kevés 50%-os vizes káliumhidroxid-oldat hozzáadása után. Analízis ä C2iH36C>5 képlet alapján: Számított: C=68,44%; H=9,85%; Talált: C = 68,08'%; H = 9,92%. B. A XXVI. képletű a-oldalláncú (R7=GH 3 ) ker vésbé poláros eritro izomer a fenti módon kezel-45 ve 5% d,l—PGEi-metilésztert és azonos mennyiségben ennek 15-epinerjét eredményezi. C. A XXVI. képletű a-oldalláncú (R7=CH 3 ) polárosabb treo izomer hasonlóképpen 5% d,l—r PGEi-metilésztert és 5,5% kitermeléssel ennek 15-epirmerjét eredményezi. D. Az előbbiekkel megegyező módon a fenti szolvolitikus reakcióból kapott monomezilát-elegyet visszaalakítjuk biszmeziláttá és szolvolizáljuk. Így (5% kitermeléssel d,21—PGEi-metilésztert és azonos mennyiségben ennek 15-epi-40 50 55 60 merját kapjuk. 8. példa d,l-Prosztaglandin E. 329 mg szárított mintához, amely a XXVI. képletű a-oldalláncú (R7 = H) glikokav poláro-65 sabb eritro és treo izomerjébSl áll, hozzáadunk 17
