160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására
35 16-0813 36 20 ml'métilénklorído^ 3,3 ml triklorétanolt 1,8 ml piridint, majd 0,33« g diciklöhesdlkarbomidiitöidet.: Két órai 2§°-on történő keverés után az egész reakclóelfcgyet egy 1O0 g szilikagélt tartalmazó oszlopra öntjük. 2 liter, fokozatosan 25— 75%-*ös etil&cstát-Skelly B .eleggyel végzett eluálással 300 mg kívánt 6-exo-(l',2'-dihidroxihéptil)-2a-(6">Jk&rböiKihe3tíl)^Wciklö[3.liO}hexaf«rf-oa •(XXVl;-' képlet, a-oldalláhc)-^,#-triktófetilfeztert kapunk, amely kevés kristályos diciklohexilkarfoámiddal szehnyeeztt. Ennék azr anyagnak egy 2 protonos szingulattje van 4,76 ^-riál, a triklöretilgyők protonjainak megfelelően, egyébként pedig NME^je a megfelelő metilészterrél (XXVI. képiéi, «-oldaMhc, R7 «= GHg) azonos. Az előbbiek; sawmt kapott 300 iíig glikoltriklór&tilészfcert 7,5 ml piridinben oldva 0°-ört tütfögénatsiöszférában 0,8 ml metánszulfomlkkjriddál kezeljük, 0°-on való 5 perc tartózkodás után az anyagot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, fe összesen két órán át keverjük. Et«töá jégfürdővel újból lehűtjük és 5 ml vitet aduink hozzá; O^on 5 percig tartó keverés után etilacetátöt adunk hozzá és kétszer vízzel, kétsa» 1 ti sósavval, majd nátriumhidrogénkarbbnáí-öldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, Hátriums2ú]fát felett szárítjuk és bépíároljuk; A maradék (348 mg) vékonyréteg-fero-matográfia szerint főképpen olyan anyagból áll, «mély a kiindulási glikoláál kevésbé poláros. Ehte 8 »1 acetontsés 2 ml vizet adunk és a kapott: ©Hatat '5°~on 68 óra hosszat nitrogén alatt -állói hagyjuk. Ezután vizet adunk: hozzá, az acetöltt. vákuumban eltávolítjuk' és a termékéket €tilaoetáttal. extraháljukv A kivonatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, (majd telített nátriumkforidr-qldättal. mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, á flyers-termék súllyá 315 mg. 50 g szilikagélén végzett kromatografálás és 1 ,lifter 25—100%-ban növekvő menynyiségű etilacetátöt tartalmazó étilacetát-Skelly B elégével, majd 5% metanolt tartalmazó metanol-etilacetát eleggyel: végzett eluálás négy csúcsot eredményez. ! •; '. . A; 34*15.; frakció (88 mg) és a 17^26. frakció (117 mg) monoinezilátokból áll. ,, Ezek infravörös spektruma Jnagyóri.. hasonló;: OH(3500 cm-1 ); C = O (1745 cm-1 ); 1340, 1170. 820,800, 720:em+1 . ; ., :; ," .••:/ A i32'+rAQ. frakció (15 mg) a vékönyrétegkromaftjgrammóh kissé: gyorsabban Vándorol, mint •a .15~izo-*PGEi-*metüészter, és kétségtelenül a megfelelő triklóretilészterből áll. . -•',.. A 43—47. frakció (12 mg) a vékonyrétegkromato?rammon kissé gyorsabban vándorol, mint a PGEi-metilészter és NMR vizsgálata 2 ölefmes protont jelez 5,65 d középértéknél, a triklóretilészter-csoport két protonját mutatja' színguléttként 4,76 á-nál, egyébként pedig megegyező a PÖtí-triklÖrétilésztérfel. ' •'•••'"':. """ '• / '" A fentiekben magadott azőriös módon 200 mg XXVl. képletti a-^oláálláncú (R7==H) kevésbé pö-Mros^'éritrcN-tíéo ghkolpárból »kiiíidulva, itriklójfetilészter majd biszmezilát képzés és szolvolizí& útján 8,5 mg d,l—PGEi-triklóretilésztert kapunk, amely azonos az előbbi anyaggal. < > •'•• •* 5 A 43—47. frakciót (12 mg) feloldjuk 1 ml 90%os; ecetsavban'és 2 ; őrá» 1 keresztül 25^-on kb. löt mg cinkporral'keverjük,' amikor á vékónyrétegkromatogramm maradék ésitert «tár riém ínutat. Etilacetátot adunk hozzá, az oldatot egy vá-M> lááztótöíesérbe dekantáljuk és néhányszor Vízzel, áaajd telített nátriumklotid-oldattal mossuk, náfcfiuntsailfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot U £ szilikagélén-kromatografáljuk, eliálásra'SOtnl 50%, 75%, illetve 100% etilacetátöt tar-ÍS talmazé etílacetát-Skelly B elegyet és 5% metanolt tartalmazó netanoletilacetát elegyet haszna-Mfik.'A*7-~9. frakció' (6,5 mg) nagyrészt krist&V lyos, vékonyrétég-ícromatogrammon a PGEi-éü azonosan vándorol, etílacetát-Skelly B elegyből 86 végzett két átítrfsitályosítás után 113,5—lläo-on olvad, súlya ekkor !3,4 Hlg. A természetes PGEiel (o. p. 114—115°) a keverék o. p. 109—114°. Az optikai föfgátőképességi diszperziós görbe optikai aktivitását 475 és 230 mß között (érz. 0,001°$ 25 nem mutat és a tömegspektrum, a természetes PGEi-ével azonos.' Biológiai! aktivitása nagyobb, mint a természetes PGEi 50%-a. Az eiőző kísérletből származó monomezilát m frakciókat (205 mg) újra mezilezzük és szolvoliááljük. a fénjüek szerint, és a d,l—PGEi-triklóri etílészter frakciókat (kb. 6 mg) cinkkel és ecetsavval hidrolizáljuk. Ilyen módon további 2 mg d,l^—PGEi nyerhető (öp. 113—115°), a teljes'ki-35 termelés a'tiszta d,ÍMPGEi-ből 5j ,4 mg, illetve 1,6% a glikolsavra SAámítva. 9. példa ,jg0 d,l-8-Izoprosztaglandin Ei-metilészter. 0,50 g XXVr; képlétű, ^-oldalláncú (R7 «GH^ polárosabb eritró glikol (ö; p. 50—^59°) oldatát 10 ml piridinben 0° lehűtjük és 1,25 ml metánig szulfonükloríddal kezeljük. Az oldatot 0°-on égy •brá hosszat keverjük, majd további egy órán át hagyjuk 'szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután aiz elegyet lehűtjük, jégét adunk hozzá és á terméket metilénkloriddál extraháljuk. A kivonatokat hideg 5%-os Sósavval mossuk, szárítjuk és bepároljuk; maradékként 0,71 g barna olajat kapuftte. r-. :.']-"•"•"•• v '.."'••• ' •" "'.••-.-• -./-( 50 '55 Ugyanilyen módon a 'XXVI. képlétű többi három rácemátot (/?-konfigurációjü oldallánc, R=i CÍÍ3) is átalakíthatjuk biszmézilátokká. Ezeknek a termékeknek mozgékonysága szilikagélén 50%'-os étilacetát-ciklöhexáh eleggyel történt előhívással a következő: ä polárosabb eritro és tréó ,^ biszineziiát R/=0,47, a kevésbé poláros eritro és treo bis:zmezilátRjF=0,o7. Mind a négynek hasonló infravörös és NMR-spektruma van, v45 * •lf45; '1360, 1180, 970, 915, 740 cm-1 , illetve egyprbtonos multiplett kb. 4,8 és 4^3 :á-nál (a me'65 dloxicsopórtot hordozó szénatom protonja), há^'»
