160813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGA-típusú prosztaglandin-analógok előállítására

27 160813 28 ton és az etilacetát, az utóbbiakra a dietiléter és a benzol. A kívánt kationnak megfelelő aminból legalább sztöchiometrikus mennyiséget adunk ezután az oldathoz. Ha a keletkezett só nem válik ki, azt rendes körülmények között szilárd formában megkapjuk valamilyen kis polaritása elegyedő hígítószer hozzáadására, vagy bepárlás útján. Amennyiben az amin viszonylag illékony, annak feleslegét bepárlással könnyen eltávolíthatjuk. A kevésbé illékony aminokból a sztöchiometrikus mennyiség használata előnyös. Az olyan sókat, mélyeknek kationja kvaterner ammóniumcsoport, úgy állítjuk elő, hogy a VII., VIII. vagy IX. általános képletű savakat vizes oldatban a megfelelő kvaterner ammóniumhidroxid sztöchiometrikus mennyiségével keverjük, és ezt követően a vizet elpárologtatjuk. Visszatérve az A reakcióábrára, a XXIV., XXV., XXVI. és XXVII.. képletű reaktánsok és a megfelelő ketálok, továbbá mindezek endo izomerjei, csakúgy minit a VII'., VIII. és IX'. általános képletű végtermékek, beleértve a PGEi-et, a PGEia-t, a PGEiß-t, a PGAi-t és ezek izomaerjeit, valamint a X.—XXIII. általános képletnek megfelelő új vegyületeiket is, valamennyien tartalmaznak egy aszimmetriacentrumot, és így a fenti képletek alá tartozó minden vegyület két optikailag aktív, úgymint d- és 1-formában létezik. A fentiekben említett bármelyik vegyület előállítható racém dl-formában és optikailag aktív d- és 1-enantiomerek formájában. A VII, VIII. és IX. általános képletű végtermékek (a PGEi-et, PGEicc-t, PGSi/?Mt és PGAi-t is beleértve) és a X.—XXIII. általános képletek alá tartozó új vegyületek optikailag aktív d- és 1-förmáját ezen végtermékek rezolválásával, vagy pedig az előállításukhoz használt XXIV., XXV., XXVI., XXVII. vagy VII. általános képletű reaktánsok közül bármelyiknek rezolválása útján kapjuk Amennyiben a VII., VIII. vagy IX. általános képletű végtermék egy szabad sav, úgy ennek dl-formáját úgy rezolváljuk d- és 1-formájú vegyületté, hogy az említett szabad savat általánosan ismert módszerek szerint valamilyen optikailag aktív bázissal, pl, brucinnal vagy sztrichnanmel reagáltatjuk. Így két diaisztereomerből álló elegyet kapunk, ezt ismert módszerekkel, pl. frakcionált kristályosítással szétválasztjuk, és így á diasztereoizomer sókat kapjuk. A VII., VIII. vagy IX. általános képletű optikailag aktív savat azután a sónak valamilyen savval történő kezelésével kapjuk, általánosan ismert módszerekkel. Más eljárásváltozat értelmében a XXIV. általános képletű olefint, vagy a XXVI. általános képletű glikolt'szabad sav formájában rezolváljuk, külön d- és 1-alakká, majd észterezés után átalakítjuk a fent leírt módon a VII., VIII.;vagy IX. általános képletű végterméknek optikailag aktív, megfelélő formájává. Továbbá eljárásváltozat, hogy az exo-vagy endo-formában levő XXIV. általános képletű olefin- vagy XXVI. általános képletű glikol-reaktánst ketállá alakítjuk át egy optikailag aktív ,5 l,2^glikollal pl. D-(—)-2,3-butándioUal, úgy hogy az említett glikolt a XXIV. vagy XXVI. általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, valamilyen erős sav, pl. p-toluolszulfonsav jelenlétében. A kapott ketál a diasztereoizomerek elegye, me-10 lyet elválasztunk a d- és 1-diasztereoizomerekre, ezeket azután valamilyen savval, pl. oxálsavval hidrolizáljuk az eredeti XXIV. vagy XXVI. általános képletű — most már optikailag aktív alakban levő — ketovegyületté. Egy még további 15 változat szerint a diasztereoizomerekre szétválasztott ketáldiasztereoizomer — elegyet átalakítjuk a fentiekben leírt módon a VII. általános képletnek megfelelő ketállá — a diasztereoizomereket elválasztjuk egymástól ha ketáldiasztereoizomer-elegyet használtunk — majd a VII. általános képletnek megfelelő optikailag aktív ketálvegyületet valamilyen savval, pl. oxálsavval VII. általános képletű, optikailag aktív vegyületté hidrolizáljuk. Ezek a reakciók az optikailag aktív glikolok és ketálok rezoíválására vonatkozóan általánosságban ismertek a szakmában, lásd: Chem. Ind. 1664 (1961) és J. Am. Chem. Soc. 84, 2938 1962). A találmányt jobban meg lehet érteni az alábbi példák segítségével, ezekben az összes hőmérsékleti adat Celsius fokokban van megadva. 35 1. példa 6-Exo-(l',2'-eritro- és treo-dihidroxiheptanil)-2a-(6"-karboxihexil)-biciklo[3.1.0]hexan-40 -3-on. (XXVI. képlet, R7 = H). 100 mg 0°-ra lehűtött 6-exo-(l'-cisz-heptenil)-2a-(6"-karboxihexil)-biciklo [3.1.0] hexan-3--onhoz (XXIV.) nitrogénatmoszférában hozzá-45 adagolunk egy oldatot, mely 8 ml száraz hangyasavból (bórsavanhidridből desztillált) és az ehhez adott 10 fú 90%-os hidrogénperoxidból továbbá 65 mg vízmentes nátriumhidrogénkarbonátból készült, mimellett az anyagokat beadago-50 lásuk előtt nitrogénnel tisztítjuk. 30 perc múlva á jé^fürdőt eltávolítjuk és az elegyet 1,5 órán át . szobahőmérsékleten keverjük. A hangyasavat 25 C°-on vákuumban eltávolítjuk, majd az anyaghoz benzolt adunk és azt is eltávolítjuk vá-55 kuumban, hogy a hangyasavtól való mentesítést teljessé tegyük. A maradékhoz 10 ml metanolt és 2,5 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. Az elegyet egy éjjelen át 5°-on állni hagyjuk, majd pH == 4 értékre megsavanyítjuk. A metanolt vákumban eltávolítjuk és az oldatot pH = 3 értékre beállítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A kivonatokat mossuk, szárítjuk, bepároljuk és 15 g savval mosott szilikagé-65 len kromatograf áljuk; 14