160812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag hatásos aminoalkoholok előállítására

160912 Ismeretes, hogy az (I) általános képletű szerkezetnek megfelelő, azonban a ciklohexil-gyűrű helyén fenil-csoportot .; tartalmazó vegyületek hörgtágító hatással rendelkeznek és hatásukat orális adagolás mellett sem vesztik el. E vegyületek példáikérit az alábbi származékokat említjük meg: ;' l-(m-hidroxi-fenil)- (lásd 693.12Ö sz. belga szabadalmi leírás, a továbbiakban A-vegyület); l-(3,4-diMdroxi-feinü)-2-l-a]tiötil-3^fenilipropilszabadalmi leírás, a továbbiakban B-vegyület); l-(3,4-dihidroxi-íenil)-2-(-metil-3-fenil-pro-amino)-©tainol (lásd 916.170 sz. NSZK szabadalmi leírás, a továbbiakban E vegyület); A fenti vegyületeknek a humán gyógyászatban hörgtágító szerként történő alkalmazása azzal a hátránnyal jár, hogy az A- és B-vegyület a keringésre erős hatást gyakorol és jelentős szívfrekvenciafokozást idéz elő és ez az adott indikációs területen nemkívánatos mellékhatásnak minősül. Ismeretes továbbá, hogy az (1) általános képletű szerkezetnek megfelelő, azonban a (VII) általános képletű csoport helyett alifás csoporto-10 IS 20 25 kat tartalmazó vegyületek erős hörgtágító hatással rendelkeznek ugyan, azonban a szívműködésre és keringésre egyidejűleg jelentős hatást fejtenek ki és orálisan adagolva hatástalanok. E vegyületek képviselői pl. az Isopienaline [l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-izopropilamino-etanol; a továbbiakban C-vegyület] és Oreiprenaüne [1--•(3,5^dihidiiT>xi-fenil)-2-izopropilainmo^etanol; a továbbiakban D-vegyület]. Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek az A)—D) vegyületekre jellemző hörgtágító hatást a várakozásnak megfelelően mutatják, azonban meglepő módon a C) és D-vegyülettel ellentétben orálisan is hatásosak 'és mindenekelőtt az ismert vegyületekhez viszonyítva a keringésre és a szívfrekvenciára lényegesen kisebb hatást gyakorolnak. Az .(I) általános képletű vegyületek számos képviselőjének erős hörgtágító hatását az I. táblázatban tüntetjük fel. A táblázatban DE50 az a : dózis, melynek adagolása esetén tengeri malacon végrehajtott hisztammasztma tesztben az állatok 50%-a a imegálIap;ítottt asztmakritériümpt

;

5-perc alatt nem mutatja. Amennyiben mást nem közlünk, DE50 orális adagolásra vonatkozik. I. táblázat. Vegyület DE50 mg/kg l-(3-hio^oxi-fen[il)-2-(l-Jmetil-3-ciiklohexil-ipropilammo)-etanol (a tavábbakhan F-vegyület) 0,22 intravénás 0.12 intra peritoneális 0,24 szubkután 0,3 l-C3,5-dihidrüxi-fenil)-2-(l-metil-3-ciiklohexil-propilamino)-etanol 3,2 Í-(3,4-.dühidTOXi-fenil)-2-(l-metiI-3-ciklohexil-propilarnino)-etanol 1 ..ß6 l-(3-hid!

roxi-fenil)-2-fl-meül-3-(2,2.6-trimetil-ciíklohexil)-pix3piiamino]-etaínol 2,93 l-(3-hidroxi-fenil)-2~(l-metil-3-ciklopentilpropilamino)-etanol 0,28 l-(4-hidroxi-fenil)-2-.(l-matil-3-ci'klohexilpropilatminoj-etariol 3,6 T-p-hídM^i-íendl)-;2^ -(2)-amino] -etanol ', ..." 0,85 l-(3.4-dihidroxi-fenil)-2-(l-metil-3-fenilpropilamino)-etanol (E-vegyület) 0,54 A fenti táblázatból kitűnik, hogy a technika is- hatást fejt ki,, az E-vegyület. azonban a gyógyámert állásához tartozó E-vegyület a találmá- szatban nem alkalmazható, minthogy DL50 értéké nyurik tárgyát képező eljárással előállítható ve- ofális adagolás mellett ,2,9. mg/kg és ez rendkígyületekkel hozzávetőlegesen azonos hörgtágító es vül toxikus. Ezzel szemben a találmányunk tár-2