160811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-morfolino-tieni-[3,2-d] pirimidin-származékok előállítására

3 160811 4 csoportjuk van. A tiokarbamiddal végzett reakció során olyan vegyületéket kapunk, amelyeknek a 2-lielyzetben szabad merkaptocsoportjuk van, és a kaíbamiddal végzett reakcióban olyan 5 vegyületeket kapunk, amelyeknek a 2Jhelyzetben szabad hidroxilcsoportjuk van. Ezeket a reakciókat általában magasabb hőmérsékleten, előnyösen 100 és 200 C° között, 10 adott esetben iners magas forráspontú oldószerben, például toluolban, xilolban vagy tetrahidronaf talinban végezzük. Az így kapott vegyületeket, amelyeknek a 2-és/vagy 4-helyzetiben szalbad hidrioxilcsopiortjaik 15 vannak, végül ismert módon, például foszforoxihalogeniddal melegítve a megfelelő halogénszubsztituált vegyületekké átalakítjuk. Azokat a tieno[3,2-d]pirimidineket, amelyek szabad vagy alkilcsoporttal szubsztituált mer-20 kaptocsoportokat tartalmaznak, úgy is előállíthatjuk, hogy a .megfelelő halogén-szubsztituált vegyületek halogénatomjait alkálihidrogénszulfidokkal, alkálimerkaptidokkal vagy tiokarbamiddal kicseréljük. Végül a megfelelő hidroxil-25 vegyületeknek foszforpentaszulfiddal végzett reakciójával is előállíthatók. Azokat a vegyületeket, amelyeknek szabad merkaptocsoportjaik vannak, alkilezéssel, például alkilhalogenidekkel a megfelélő.alkilmerkapto-vegyületekké ala-0 kíühatjuk át (lásd I, K. és O. példákat). képletű amin legalább moláris feleslege is szerepelhet. Az amin nagyobb feleslegét oldószerként is használhatjuk. Ha a reakciót oldószerben végezzük, akkor oldószerként különösen alkoholokat, például etanolt, vagy étert, például dioxánt vagy magas forráspontú ketonokat vagy dimetilformamidot használhatunk. Oldószer használata azonban nem feltétlenül szükséges, a reakció oldószer nélkül is végbemegy. A reakcióhőmérséklet a reagáló anyagok reakcióképességétől függ. Általában egy halogénatom • vagy egy alkilszulfonilcsoport kicserélése gyorsabban és alacsonyabb hőmérsékleten történik, mint egy merkaptocsoport kicserélése. Ha a reakció során olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amely a piperazin- vagy diazacikloheptán-gyűrű 4-helyzetében a III, illetve IV általános képletű kiindulási vegyület R csoportját tartalmazza, akkor ezt a csoportot célszerűen erős szervetlen savval, különösen tömény sósavval való főzéssel hasítjuk le. Az I képletű vegyület így kapott sójából a szabad bázist vizes lúgoldattal szabadítjuk fel. Természetesen az R csoport lúgokkal való főzéssel is lehasítható. A c) eljárásváltozat szerinti intramolekuláris ciklizálást savas kondenzálószer jelenlétében 0 és 175 C° között, adott esetben oldószerben végezhetjük. Savas kondenzálószerként használhatók például a kénsav, foszforsav, perklórsav, sósav, hidrogénbromid, p^toluolszulfonsav, vízmentes fémsók, mint a cinkklorid, vagy kationcserélők. Oldószerként használhatók például magasabb forráspontú szénhidrogének, mint a tétralin, vágy a kondenzálószerként is használható savak, de Végezhetjük a ciklizálást oldószer nélkül, olvadékban is. Az átalakítás után a reakciókeverékből a szabad bázist erős lúggal szabadíthatjuk fel. •:. ••.••:.••< -Az I képletű vegyületeket adott esetben utólag szervetlen vagy szerves savakkal ismert módon átalakíthatjuk fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. Alkalmas savak e célra például a sósav, kénsav, foszforsav, borostyánkősav, citromsav, maleinsav. fumársav. Azokat a II és IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A halogénatomot, vagy adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált merkaptocsoportoi jelent, az 1 470 356 sz. közzétett német szabadalmi leírásban közölttel analóg módon állíthatjuk elő. Először egy 3-amino-tiofén-2-karbonsavat, illetve reakcióképes származékát karbamiddal vagy tiokarbamiddal reagáltatjuk. A 3-amino-tiofén-2-Jkarbonsavak reakcióképes származékaiként elsősorban az észtereik, amidjaik vagy tioamidjaik jöhetnek számításba. A tioamidból a 4-helyzetben szabad merkaptocsoportot hordó tieno[3,2-d]pirimidmt kapunk; minden más esetben olyan vegyületek keletkeznek, amelyeknek á 4-helyzetben elsősorban szabad hidroxil-Azokat a II általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyekben A halogénatomot jelent, például célszerűen a következő módon állítjuk elő: a karbamid és a megfelelő 3-amino-tiofén-2-ikarbonsavészterek gyűrűzárási reakciójával kapott, 2,4-dihidroxi-tieno[3,2-^d]pirimidineket foszforoxihalogeniddel 2,4-dihalogén-tieno[3,2-d] pirimidinekké alakítjuk, és az utóbbiakat számított mennyiségű V általános képletű morfolinnal reagáltatjuk (lásd A-—D példákat). Ha olyan IV általánois képletű vegyületet állítunk, elő, amelyben A szintén halogénatomot jelent, akkor a gyűrűzárási reakciót célszerűen tiokarbamiddal vagy káliumrodaniddal végezzük, maj,d a kapott 2~merkapto-4-hidroxi-tieno [3,2-d]pirimidint alkilezzük (lásd E és F példákat is). Ezután a 2-helyzetben az alkilmerkaptocsoportot kicseréljük e-^y III- általános képletű csoportra (lásd G példát is), majd a 4-helyzetben a hidroxilcsoportot halogénatamra cseréljük ki (lásd H példát). Olyan II és IV általános képletű vegyületeket, amelyekben A alkilszulfonilcsoportoit jelent, például úgy állítunk elő, hogy oxidáljuk a megfelelő vegyületeket, amelyekben A alkilmerkaptocsoportot jelent (lásd L és M példákat).. A VI általános képletű kiindulási vegyületek előállítására egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben R, Rj, R-2, Rr„ Ro és n a fenti jelentésűek, és A egy kicserélhető csoportot, például halogénatomot vagy egy adott esetben alkilcsoDortokkal szubsztituált merkaptovagy alkilszulfonilcsoportot jelent — egy VII ál-15 20 25 .10 35 40 45 56 55 60 2