160811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-morfolino-tieni-[3,2-d] pirimidin-származékok előállítására
5 160811 6 talános képletű dietanolaminnál reagáltatunk — ebben a képletben R3 és R/, a fenti jelentésű. — Ezt a reakciót általában 20 és 150 C° között, előnyösen szerves oldószerben vagy szuszpendálószerben, és abban az esetben, ha A halogénatomot jelent, hidrogénhalogenid-megkötőszer, például tercier szerves bázis vagy a dietanolamin feleslegének jelenlétében végezzük. Oldószerként használhatók, például az alkoholok, dimetilformamid, dimetilszulfoxid, l-metil-2-pirrolidinon vagy hexametilfoszforsavtriamid (lásd az N példát is). A IV általános képletű vegyületek az 1 470 356 számú közzétett német szabadalmi leírásban megadott módszerekkel analóg módon állíthatók elő. A trombocita aggregációt gátló hatást Born és Cross módszerével [Journ. Physiol. 170, 397 (1964)] határoztuk meg. A tpombociták aggregációját egészséges kísérleti személyek lemezkékben dús plazmájában mértük. A lemezke-szuszpenzió optikai sűrűségének csökkentését 10-5 mól/liter töménységű adenozin-difoszfát hatására fotometrikuisan mértük és regisztráltuk. A hatóanyagot minden esetben 10 perccel az adenozin-difoszfát hozzáadása előtt adtuk. Anyag A Összehasonlító anyag: B 4-(2-metilmorf olino)-2-piperazino-tieno [3,2-d] --pirimidin 6-metil-4-marfolino-2-piperiazino-tenoi[3,2-d]-pirimidin 7-metil-4-morf olino-2-piperazino-tieno [3,2-d] --pirimidin 2-(2,5-dimetilpiperazino)-4-morfolmo-tieno[3,2--djpMmidin 2-piperazino-4-morf olino-tieno [3,2-d] pirimidin A következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. Például a kiindulási vegyületek előállítására. A példa 2,4-Dihidroxi-tieno [3,2-d}pirimidin 1,6 g (0,01 mól) 3-a!mino-tiofén-2-karbonsav-metilésztert és 3 g (0,05 mól) karbamidot alaposan összekeverünk, és 2 óra hosszat 200 C°-on A trombocita aggregációt ezenkívül Morris módszerével [1. Internationales Symposium über Stoffwechsel und Membranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten, Wien 1968, E. Deutsch, E. Gerlach, K. Moser; Georg Thieme Verlag, Stuttgart] is mértük. Emberi citrát-vért 30 másodpercig 1 g üveggyönggyel érintkeztettünk. Az érintkeztetés után a vért 1 óra hosszat állni hagytuk,, hogy a reverzibilis aggregátumok dezaggrégációját lehetővé tegyük. A lemezkében dús plazmában a lemezkéket az üveggyönggyel való érintkeztetés előtt és után mikroszkóppal megszámoltuk. Az összes kísérletnél a trombocita aggregációt gátló hatást a 8069 számú francia gyógyszerszabadalomban leírt vegyületekkel is meghatároztuk: A = 2-óletanolanndno-4-moffoliinO'-tieno![3,2--d]pirimidin és • . B = 2-(4~metilpiperazino)-4-morf olino-tieno [3,2--d] pirimidin. A következő táblázat szemlélteti néhány I képletű vegyületre meghatározott értékeket, és mutatja, hogy ezek az anyagok jelentősen az A és B anyagok fölött állnak. Egyértelmű gátló hatás Born és Cross Morris módszere módszere mól/liter mól/liter 1 -10—^ í-io-4 3-10-5 1-10-5 9.10-« .7.10-« 9-10-6 6-10-6 9 • 10—,; .7 • 10-* 9 • 10-6 6 • 10-ß 5-10-« 3-10-0 melegítjük. Víztiszta barna olvadékot kapunk, amely lehűléskor megszilárdul. Meleg n nátriumhidroxid oldatban feloldjuk, aktívszénnel színtelenítjük és 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályos terméket leszívatjuk és vízből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 300 C° fölött van. Kitermelés: 1,2 g (az elméletinek 72%-a). összetétel: C«H4 Na0 2 S (168,18) számított: C 42,84,,H 2,40, N 16,66% talált: C 42,75, H 2,57, N 16,82'% 10 15 20 25 55 60 3
