160809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kardenolid-glikozidok előállítására
160809 3 már a kívánt acilcsoportokát tartalmazza, közvetlenül I általános képletű vegyületet kapunk. A közbülső vegyületként használt II általános képletű szteroidészterek szintén újak. Előállításúikra egy III általános képletű a-ketolt — ebebn a képletben A' és Rí' a fenti jelentésűek — egy IV általános képletű foszfonosavval — ebben a képletben R3 és X a fenti jelentésűek — észterezünk. Az észterezést célszerűen iners oldószerben, például benzolban, előnyösen vízelvonószer, például diciklohexilkarbodiimid vagy karbonilvagy tionil-N,N'-diimidazol, jelenlétében —20 és 50 q C között, előnyösen 20 °C-on végezzük. A reakciót egy IV általános képletű foszfonosav in situ előállított reakcióképes származékaival, például savthalogenidjeivel vagy anhidridjeivel, előnyösen savmegkötőszer, például tercier szerves bázis, mint a piridin, vagy szervetlen bázis jelenlétében is végezhetjük. Ha az észterezést a digitoxinból, illetve digoxiruból előállított ketollal és egy IV általános képletű foszfonsavval végezzük, olyan II képletű kiindulási vegyületet kapunk, amelyben a védőcsoportok a megfelelő foszfonoaeiloxi-, illetve foszfonoaci lesöpörtök. A kiindulási vegyületként használt III általános képletű a-ketolokat az irodalomból ismert módszerek szerint állíthatjuk elő [lásd például K. Meyer és T. Reichstein: Helv. C'him, Acta 30, 1508 (1947)]. A IV általános képletű foszfonosavak részben ismertek az irodalomból. A megfelelő foszfonosavészterekből enyhe ekvimoláris alkalikus elszappanosítással, ezt követő ásványi savas megsavanyítással és szerves oldószeres extrakcióval állíthatók elő. [H. W. Kofen: J. Am. Chem. Soc. 79, 1963 (1957); W. Grell és H. Machleidt: Liebigs Ann. Chem. 693, 134 <1966) és 699, 53 (1966); D. J. Martin és C. E. Griffin: J. Org. Chem. 30, 4034 (1965) és G. Ackermann: J. Am. Cham. Soc. 79, 6524 (1957)]. A II általános képletű új szteroidészterek fontos közbülső vegyületek szívre ható vegyületek előállítására, különösen az I általános képletű új kardenolid-glikozidok előállítására. Az I általános képletű vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, különösen pozitív inotrop hatásúak. Edős hatásuk a szívre a szokásos farmakológiai módszerekkel mutatható ki,, például spontán verő tengerimalacpitvaron Knaffl—Lenz [Arch. Exp. Path. PharmakoL 135, 259 (1928)] vagy Hatcher [Am. J. Pharmacy 82, 360, (1910)] módszerével. A következő példák szemléltetik a találmány gyakorlati megvalósítását. 1. példa: a) 22-n-Butoxi-digitoxin-tetraacetát 8 g (8,8 manói) 3^-[0(3,4-di-0-acetil-^-D-digitoxil)-(l—é)-O-(3-O-aoetü-/?-D-digitox0ídl)--i(l— 4)-(3-0-aeetü-/?-D-digitoxozil)-3/?,14/ S.21--trihidroxi-20-oxo-5^-pregnánt feloldunk 120 ml vízmentes benzolban, és jeges hűtés közben először 10 ml benzolban oldott 3,1 g (11,5 mmól) a-dietilfoszfono-2-n-butoxi-ecetsavat, majd 10 ml benzolban oldott 2,5 g (12,1 mmól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Szobahőmérsékleten való 3—4 órai keverés után a reakció közben kiváló N,N'-diciklohexil-karbamidot szűrőn elválasztjuk, és az oldatot vákuumban szárazra bepároljuk. A kiváló olajos hab a 3^0-(3,4-di-0-aaetil-ifj-T)-ói<gitoxozi\)-(,1—4)-0-(3-0-acetil-^-D-digitoxozil)-(l—4)-(3--0-acetil-/?-D-digitoxozil)]-3/?,14|Jl ,21-trihidroxi-21-,(2-dietil-foszfono-2-n-butoxi-acetü)-20-oxo-5( á-pregnán. Rf-értéke: 0,3 (kovasavgél HF, Merck, Darmstadt; kifejlesztőszer: etilaoetát és benzol 4 .: 1 arányú elegye). A kapott nyerstermékhez 120 ml dimetilgükolt, majd jeges hűtés közben 1,33 g (11.9 mmól) kálium-terc-butilátot adunk. Szobahőmérsékleten való egy órai állás után a reakciókeveréket 250 ml híg sósavba öntjük, és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat mossuk, megszárítjuk, és vákuumban szárazra bepároljuk. A nyers-terméket további tisztításra kovasavgélen {19 : 10 arányú benzol-etilacetát rendszer) kromatografáljuk. Kitermelés 3,4 g (az elméleti 38% a-ketolra * számítva); [a]20 D = +51° (metanolban, c = 0,76). Rf-értéke: 0,7 (kovasavgél HF, Merek> Darmstadt; kifejlesztőszer: 4 : 1 arányú etilacetát-benzol elegy). 10 15 20 25 35 40 45 50 55 60 b) 22-n-Butoxi-digitoxin 2,8 g (2,78 mmól) 22-n-butoxi-digitoxin-tetraacetátot és 2,3 g (13,2 mmól) káliumkarbonátot feloldunk 200 ml metanolban 5 ml víz hozzáadása közben, és 2 óra hosszat 50—60 °C-on keverjük. A reakció befejeztével az oldatot etilacetáttal hígítjuk, nátriumszulfáttal megszárítjuk, és szűrés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen (20 :1 arányú etüacetát-etanol rendszer) kromatografálással tisztítjuk. Kitermelés 2,1 g (az elméletinek 90%-a); [,CC ]20 D = 4-6,5° (c= 1,3, metanolban); Rf-értéke: 0,65 (kavasavgél HF, Merck, Darmstadt; kifejlesztőszer: 87 : 13 arányú etilacetáfrretanol). 2. példa: a) 22-Metil-digitoxin-tetraacetát Az la) példával analóg módon 8 g (8,8 mmól) 3^-{0-.(3,4-di-0-acetil-/?-D-digitoxozü)-(l—4)-0--(S-O-acetil-íjff-D-digitoxozilHl—4)-<3-0-aoetil-( ő-D-digitoxozü)]-3^,14^,21-trihidroxi-20-oxo-5/?-pregnánt és 2,4 g (114 mmól) 2-dietilfoszfono-2-ttnetilecetsavat 2,5 g (12,1 mmól) diciklohexilkairbodiimiddel kondenzáltatva a megfelelá a-ketol-fosrfonoecetsavésztert kapjuk. Rf-értéke: 0,2 (kovasavgél HF, Merck, Darmstadt; ki-2
