160804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7- diaciloxi-tetrahidro-izokinolin-származékok előállítására
160804 5 6 sósavval) hasíthatjuk le. Az utóbbi reakciót szobahőmérsékleten végezzük. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű 6,7-diaciloxi-tetrahidro-izokinolin-bázisokat, vagy azdk gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóit tartalmazhatják. A sókat önmagában ismert módon állíthatjuk elő, és a sókból a bázist önmagában ismert módon szabadíthatjuk fel. A gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sók szervetlen savakkal, pl. sósavval, brómhidrogénsavval, perklórsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, ül. szerves savakkal, pl. hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tejsavval, piroszőlősavval, oxálsavval, malonsawal, borkősavval, maleinsawal, fumársavval, citromsawal, borostyánkődsavval, aszkorbinsavval, hidroxitmaleinsavval, benzoesawal, fenilecetsawal, aminobenzoesavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, szulfaaiilsavval, glicinnel, alaninnal, aszparaginsawal vagy glutaminsav-Val képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű 6,7-dialkanoiloxi-tetrahidro-izokinolinHszármazékofcat, vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíeiós sóikat a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagok felhasználásával enterálisan beadható gyógyászati készítményekké alakítható juk. Hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek nem lépnek reakcióba az (I) általános képletű 6,7-di-alkanoiloxi-tetrahidro-izokinolm-származékokkal. Ilyen anyagok pl. a zselatin, laktóz, glükóz, nátriumklorid,-keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol, gumik, vagy egyéb ismert gyógyszerészeti hordozóanyagok. A gyógyászati készítmények pl. szilárd anyagok, így tabletták, drazsék, pilulák vagy kapszulák, vagy folyadékok, így oldatok^ szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A gyógyászati készítményeket sterilizálhatjuk, és/vagy adalékanyagokat, így konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálpszerelket adhatunk hozzájuk. A gyógyászati készítmények egyéb hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 20 ml ecetsav és 2,0 g acetilklorid elegyében 0.8 g L-1-f3.4,5-trimetoxibenzil)-6,7-dihidroxi-1,2.3 4-tetrahidro-izokinolin hidrokloridot szuszpandálunk, és a szuszpenzióba száraz sósavgázt vezetünk. A kapott, átlátszó oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldatot vízfürdőn, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot benzolban oldjuk, az oldathoz vizet adunk, majd nátriumhidrgénkarbonáttal semlegesítjük. A benzolos . réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, es aktív szénnel derítjük. Ezután a benzolos oldatból az oldószert desztilláljuk. Nyers, olajos L-l-(3,4,5-trimetoxibenzil)-6,7-diaoetiloxi-l,-2,3,4-tetramdro-izakinolmt kapunk. A vegyület véko.nyrétegkr.o(matoigráfiával' meghatározott R/ értéke kb. 0,4 (Stahl-féle Kieselgel G, oldószer: 5 50 : 1 arányú kloroform : etanol elegy). A fenti módon kapott olajos termékhez etanolban oldott 250 mg oxálsavat adunk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 0,75 g L-l-(3,4,5--trimetoxibenzil)-6,7-diaoetiloxi-l,2,3,4-te't!ra-10 hidro-izokinolm oxalátot kapunk, op.: 2Ö0 C C. Metanolos átkristályosítás után 202 °C-on olvadó, színtelen tűkristályokat kapunk. Elemzés C23H27O7N• C2H2O4 képletre: 15 20 30 35 50 Számított: C= 57,79% H = 5,62% N = 2,69% Talált: C = 57,76% H = 5,69% N = 2,63% 2. példa: Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy L-l-(3,4,5-trimetoxibenzil)-6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 25 hidiroklorid helyett 0,8 g DL-l-(3,4,5-trimetoxibenzil)-6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolm hidrokloridból indulunk ki. 0,9 g DL-l-(3,4,5--tr:imetoxibenzil)-6,7-diacetiloxi-l,2,3,4-tetrahiro-izokinolin oxalátot kapunk, op.: 196 °C. Elemzés C23H27O7N• C2H2O4 képletre: Számított: C = 57,79»/,, H = 5,62% N = 2,69% Talált: C = 57,40% H = 5,62% N = 2,65% 3. példa: 10 ml kloroform és 20 ml acetilklorid elegyébe 0,2 g L-l-(3,4j5-trimetoxibenzil)-6,7-di-40 hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin hidrokloridot mérünk be, és az elegybe száraz sósavgázt vezetünk. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az elegyet az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. 0,17 g 45 L-l-,(3,4,5-trimetoxibenzil)-6,7-diacetiloxi-l,2,3,4--tetrahidro^izokinolin oxalátot kapunk. 4. példa: 20 ml n-vajsav és 4.6 g n^butirilklorid elegvehez 2.0 g L-l-(3.4,5-trimetoxibenzil^-6.7-dihidroxi-1,2,3,4-tetr ahidro-izokinolin hidrokloridot adunk. Az elegyet kb. 20 órán át szoba-55 hőmérsékleten keverjük, majd vízfürdőn, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott maradékot 1 n sósavoldatban oldjuk, a savas oldatot éterrel mossuk, majd natriumkarbonáttal meglúgosítjuk, és az oldatot éterrel extra*° háljuk. Az éfceres oldatot szárítjuk és beoároljuk. 1,6 g csáknem. színtelen, olajos L-l-(3,4,5--trimetoxibe!nzil)-6,7-dibutiriloxi-l,2,3.4-tetirahidro-izokinolint kapunk. A termék R/ értéke kb. 0,5 (a meghatározást az 1. példában leírt 65 módon végeztük). A kapott terméket az 1. pél-3
