160804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7- diaciloxi-tetrahidro-izokinolin-származékok előállítására

160804 lin-vegyület asztmarohamot gátló hatása a hisztamin beadása után 5 perccel csak 5%-os, és a maximális, 80%-os gátló hatás csak 40 perc elteltével jelentkezik. A 6,7-di-(rövidszénláncú)-alkanoiloxi-tetra- 5 hidrö-izofkinolin-saárniazékok jó felszívódása a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását is kedvezően befolyásolja. Az új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása a 6,7-dihidroxi-tetrahidro-izokinolin-vegyületénél 3—5-ször nagyobb. Az 10 I. táblázatban az ismert és az új vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását hasonlítjuk össze; a vegyületeket duodenálisan adtuk be 250—300 g testsúlyú SD hím patkányoknak. 15 I. táblázat Vegyület Vérnyomáscsökkentő hatás Hgmm 100 300 1000 mg/kg-os dózisban 20 25 L-l-(3,4,5-trimetoxibenzil)-6,7--dibutiriloxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin oxalát 22 34 — L-l-(3,4,5-trimetoxibenzil)-S,7--diizobutiriloxi-1,2,3,4-tetra- 30 hidro-izokinolin oxalát 17 37 — L-l-(3,4,5-trimetoxibenzil)-6,7--diaoetiloxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin oxalát 15 30 — L-l-(3,4,5-trimetoxibenzil)-6,7- 35 -dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro--izokinölin oxalát — 10 33 Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása igen csekély. Így pl. a 6,7-dibutiriloxi-tetra- 40 hidro-izokinolin-vegyület egéren, intravénás úton meghatározott LD50 értéke 120 mg/kg-nál nagyobb. Az (I) általános képletű vegyületéket a talál- 45 many szerint a {II) általános képletű 6,7-dihidroxi-tetrahidro-ízokinolin-vegyület — ahol R1 jelentése a fent megadott — 6 és 7 helyzetű hidroxl-eSoportjainak szelektív acilezésével állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyület 50 imino-csoportját savaddícíós sóvá alakítva védjük, vagy az imino-csoportra védőcsoportot viszünk fel, majd a vegyületet önmagában ismert módon acilezzük, és adott esetben a kapott termék imino-csoportjához kapcsolódó vé- 55 dőcsoportot eltávolítjuk. A fenti eljárást az (A) és (B) reakcióegyenletek írják le. A képletekben R és R1

jelentése a fent megadott, R2

valamely, az imino-aso- fi0 partra felvihető védőesoportot, és X savmaradékot jelent. Az eljárás során mind raeém, mind optikailag aktív (II) általános képletű vegyületből kiindulhatunk. 65 Az (A) reakcióegyenletben vázolt eljárást, azaz a (II) általános képletű izökinolin^vegyület savaddiciós sójának közvetlen acilezését úgy hajthatjuk végre, hogy a sót közömbös oldószer jelenlétében rövidszénláncú alkanoilhalogeniddel, pl. aoetilhalogeniddel, propionilhalogeniddel, butirilhalogeniddel, izobutirilhalogeniddel stb. reagáltatjuk. A kiindulási sót úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet megfelelő savval, pl. sósavval, brómhidrogénsavval, fluorhidrogénsavval, salétromsavval, kénsavval, foszforsavval, vagy perklórsavval reagáltatjuk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és 100 °G közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha 100 °lC-os hőmérsékleten dolgozunk, a reakció néhány óra alatt végetér. Oldószerként dimetilformamidot, kloroformot, vagy az alkanoilhalogenidnek megfelelő zsírsavat alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket a (B) reakcióegyenletben vázolt módon is előállíthatjuk. Az eljárás során a (II) általános képletű vegyület imino-csoportjára védőcsoportot viszünk fel, a kapott (III) általános képletű vegyületet acilezzük, majd az így kapott (IV) általános képletű, védett imino-csoportot tartalmazó 6,7-diaciloxi-tetrahidro-izokmolin-vegyületből lehasítjuk a védőcsoportot. Az iminocsoport védelmére bármely olyan védőcsoportot alkalmazhatunk, amely megfelelő eljárással szelektíven eltávolítható. A védőcsoport pl. acilcsoport, így benzüoxikarbonil-, tozil-, mezil-, p-nitroszulfinil-, terc.amiloxikarbonil- vagy terc.butoxifcarbonil-gyök lehet. Az imino-csopoirt védőcsoportját úgy vihetjük fel, hogy a (II) általános képletű vegyületet pl. a fenti savgyököknek megfelelő savhalogenidekkel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen bórsav jelenlétében, alacsony hőmérsékleten, pl. jéghűtés közben hajtjuk végre. Oldószerként piridint, dimetüformamidot, vagy egyéb bázisokat alkalmazhatunk. A (IV) általános kéoletű, védett imino-csoportot tartalmazó 6.7-dialk^^^:1"xi-tetrahidrű-izokinolin-származékok előállítása során előnyösen úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű vegyületeket szobahőmérsékleten, lúgos anyagok jelenlétében, acilezőszerekkel, pl. rövidszénláncú alkanoilhalogenidekkel vagy savanhidridekkel reagáltatjuk. Lúgos reagensként alkálifémhidroxidokat, alkálifémkarbonátokat, piridint, trietilamint, vagy hasonló anyagokat használhatunk. A reakció úgy is végoemegy, ha az elegyet szobahőmérsékleten több óráig, vagy egy napig állni hagyjuk. A (IV) általános képletű 6,7-diaciloxi-tetrahidro-izokinohn-származékok imino-cso portjaira felvitt védőcsoporfcokat az adott védőesoportnak megfelelő módszerrel hasíthatjuk le. Ha a védocsoport benziloxikarbo.ml-gyök, úgy a lehasítást katalitikus hidrogénezéssel, vagy brómhidrogénsavas reakcióval végezhetjük, míg a terc.butoxikarbonil-, terc.amiloxikarbonil-, formil-, tozilvagy mezil-védőcsoportokat ásványi savval (pl. 2