160803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,1-diaril-1-adamantil-etilén-származékok előállítására
óra hosszat forraljuk, lehűtjük, és vákuumában szárazra pároljuk, A maradékot vízzel mossuk, éterrel extraháljuk, az éteres réteget megszárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot kloroformból kikristályosítva a címben megneve- 5 zett vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 254— 255°. 15. példa: w l,l-Di-(ip-metoxifenil)-2-(l-adaimantil)-etilén 10 g tríf eiúMoszfínaak 50 ml benzollal készült oldatához 10 g p,p'-dS«ietoxibenzihidri!bromidot 15 adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, a csapadékot szűrőre visz- . szűk, és benzollal mosva p,p'-dímetoxibenzhidrilfoszfóniumbroimidot kapunk. Ebből a vegyületből 4,7 g-nak (0,01 mólnak) és 3 g nátrium- 20 etoxidaak a keverékét 49 ml dimetilformamidban 3 óra hosszat állni hagyjuk. A dimetilforimaimidot vákuumban eltávolítjuk, és 40 mi xilollal helyettesítjük. Ehhez a keverékhez 1,6 g adamantil-l-karboxaldethidet adunk, a kéve- 2 5 réket visszafolyatással 24 óra hosszat forraljuk, lehűtjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízzel mossuk, éterrel extraháljuk, az éteres réteget megszárítjuk, és bepárolva a címben megnevezett vegyületet kapjuk. ^ 16. példa: l,l-Di-(p-diiuetoxi£enil)-2-(l-adamantil)-etilén 2,3 g (0,01 mól) di-(p-metoxifenilHmetánnak 40 ml száraz alkohollal készült oldatához hozzáadunk 0,55 g (0,01 mól) nátriummetoxidot. Nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben való keverés és melegítés közben hozzáadunk 1,8 g (0,01 mól) adamantán-1-karfooxaldehidet 10 ml száraz alkoholban. A reakciókeveréket visszafolyatás közben még 8 óra hosszat keverjük. Ezután körülbelül 5 ml-re bepároljuk, és vizet és étert adunk hozzá. Az éteres réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. Szárazra bepárolva és a maradékot alkoholból átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk. A találmány keretébe tartozik a Wittig-módszer alkalmazása egy kettőskötésű vegyületek előállítására. Eszerint a megfelelő benzofenont egy (adamantilmetMn)-trifeMl£oszforánnal vagy egy adamantánkarboxaldehMet benzhidrilidén-trifenilfoszföíiinnal reagáltatva a találmány értelmében egy 1,1-diaríl-etiién-ivegyület állítható elő. Az I általános képletű vegyületnek a XXIII általános képleöü vegyület Ad—C—H képletü vegyülettel erős bázis jelenlétében történő reagáltatásával való előállítását a Witttig-módszerrel ősszefhasoialílva kitűnik, hogy az 6 . 5 18 utóbbiba» az U é» V csoportok egyike oxigénatom, a másik =P~(aril)3 vagy =P^(alkoxi) 3 képletű csoport, A szükséges triaril- vagy trialkoxüoszforán kiindulási vegyületek előállíthatók egy adamantitaetilbromidnak .tríarilvagy trialkoxifoszfinnal való reagáltatásával. Azok a találmány szerint előállítható 1,1-diaril-etilénvegyűletelk, amelyek árucsoportjában parahelyzetbeii szabad vagy észterezett hidroxilcsoport van, értékes antiprogesztációs hatású szierek, azok a vegyületek pedig, amelyekben az árucsoport para-helyzetű szubsztituense egy éterezett hidroxilcsoport, elsősorban kiindulási anyagokként alkalmazhatók. Az „antiprogesztációs" kifejezéssel nem a reprodukciós folyamatnak arra az állapotára kívánunk utalni, amely közben a vegyületek kifejtik a hatásukat. A kifejezés az eredményre vonatkozik, nevezetesen a magzat növekedésének gátlására. Bár a találmányt nem korlátozza a biológiai mechanizmusra vonatkozó elméletek egyike sem, úgy látszik, hogy a találmány szerint készült vegyületek gátolják az ovulációt, elnyomják a progeszteron termelést és/vagy megakadályozzák a termékenyítést. Ezenkívül a vegyületeknek erős antiösztrogén és ösztrogén hatásuk van. A találmány szerinti eljárással készült vegyületeket a nőstény emlősnek a szexuális ciklus várható beállta előtti néhány naptól addig az időpontig terjedő időszakban kell alkalmazni, amelyben az illető emlősfaj kihordási utejének 1/10-e elmúlt. Ennek elteltével a vegyületek hatástalanok vagy hatástalanná válnak a női testben és/vagy magzatban közben beállott kémiai változások következtében. A találmány szériát készült vegyületek hatásos adagja a szokásos, jól ismert módszerekkel állapítható meg. Az egyik ilyen laboratóriumi módszert a J. Endocrinology 33, 242 (1965) ismerteti. Ezeknek a módszereknek és ismert antiprogesztációs szerekkel való összehasonlításnak az alapján könnyen megállapítható az emlősök terhességét megakadályozó hatásos a.dag. Ezen -az alapon a találmány szerint készült vegyületei hatásos adagja 0,1—58 mg/kg testsúly. 0,1—2:5 mg/kg testsúly általában elegendő a fogamzás naeggátlásása implantáció előtt bevéve. 0,50—S0 mg/kg testsúly szükséges általában az implantáció után a fogamzás meggátlására. Alkalmas eljárás a találmány szerinti vegyületből egyetlen «,1—25 mg/kg adag bevétele vagy (a) S napon át a menstruáció várható megindulása előtt, vagy (b) 5—7 napon át a menstruáció megindulását követő 10. naptól kezdve. Terhesség gyanúja esetén napi 0,5—50 raiigfkg testsúly adagot kell beadni egyszer naponta a terhesség megszűnéséig vagy a kihordási idő 1/iO-émek elmúltáig a termékenyítés feltételezett napjától számítva, Azonban minden adott esetben az orvosnak kell meghatározni az adagot és a bevétel ütemét a nő egészségi állapotának figyelemfoeivételéyel. 8
