160783. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidroximetil-indokolszármazékok előállítására
160783 3 4 szervetlen bázisnak, mint az alkálifémkarbonátok (pl. káliumkarbonát), vagy egy szerves bázisnak, mint a piridin, trietilamin stb., vagy egy második mól III. képletű vegyületnek a hozzáadása előnyös lehet, azonban nem szükséges. Az átalakulás befejeztével a reakciókeverék feldolgozható, amikor is azt bepároljuk, a maradékot egy vizes sav, például n borkősav, n sósav stb. és egy azzal nem elegyedő, iners oldószer, például etilacetát, között megosztjuk, a savas vizes fázist például vizes nátriumkarbonátoldattal közömbösítjük, a felszabadított bázisos termékeket iners szerves oldószerrel, például metilénkloriddal extrahaljuk, és végül az elválasztott és megszárított szerves fázist előnyösen csökkentett nyomáson bepároljuk. b) A benzilcsoportnak a IV. általános képletű vegyületekből a b) eljárás szerinti lehasítását, például katalizátor, előnyösen a palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel iners oldószerben, például etilacetátban, kevés szénatomos alkanolban, mint az etanol stb., és előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre. A hidrogénezés befejeztével a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűredéket szárazra bepároljuk. c) Az V. általános képletű imineknek a c) eljárás szerinti redukcióját például alkalmas fémkatalizátor, mint a palládium, jelenlétében iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, mint amilyen a metanol, vagy etilacetátban stb. való hidrogénezéssel végezzük. A hidrogénfelvétel befejeztével a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűredóket bepároljuk, mire az la általános képletű vegyület visszamarad. A c) eljárás egy másik változata szerint a redukciót egy komplex bórhidriddel hajtjuk végre. Például az V. általános képletű imineket feloldjuk egy iners szerves oldószerben, például kevés szénatomas alkanolban, mint amilyen a metanol, etanol stb., és részletekben szilárd nátriumbórhidridet adunk hozzá. A reakciókeveréket például az a) alatt leírt módon dolgozzuk fel. d) A VI. általános képletű vegyületeknek a d) eljárás szerint való redukálását egy komplex alumínium-hidriddel, például litium-alumíniumhidriddel nátriumdihidro-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumináttál stb. iners szerves oldószerben, például egy ciklikus vagy nyíltláncú éterben (pl. tetrahidrofuránban), előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük, és ennek időtartama fél-néhány óra. A reakciókeverék például úgy dolgozható fel, hogy vizet adunk hozzá, a keletkező csapadékot szűrőn elválasztjuk, és a szerves fázist elkülönítjük. Ezután a csapadékot ugyanazzal az iners szerves oldószerrel kimossuk, és az egyesített szerves fázisokat például nátriumszulfáton megszárítjuk. A szerves fázis bepárlása után maradékként az la általános képletű vegyületeket kapjuk. e) A VII. általános képletű vegyületeket a fent d) alatt leírt módon redukálhatjuk. A Vila általános képletű észterek — ebben a •képletben Rí és R2 a fenti jelentésűek — például Bouveault-Blanc szerint, nátrummal alkoholban, is átalakíthatók I. általános képletű vegyületekké. Az így kapott I. általános képletű indolszármazékok szabad bázis vagy sóik alakjában ismert módon tisztíthatók. A szabad bázisokból ismert módon savaddiciós sók készíthetők és viszont. Az I. általános képletű indolszármazékok és sóik eddig nincsenek leírva az irodalomban. Kitűnnek értékes farmakodinamikai tulajdonságaikkal, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Spontán verő izolált tengerimalac-pitvarokon antagonisztikusan hatnak az adrenalin frekvencianövelő és amplitudónövelő hatásával szemben, és ez az antagonisztikus hatás kb. 5-10~9 —10~ 6 g/ml fürdőkoncentrációnál mutatkozik. Narkotizált macskákon az I általános képletű vegyületek erősen gátolják az izoproterenol [l-(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropil-amino-etanol] okozta tachikardiát és vémyomáscsökkenést, és ez a hatás a kísérleti állatokon 0,02—0,5 mg/kg intravénás adagoknál következik be. Eszerint az I. képletű vegyületeknek blokkoló hatása van az adrenerg /J-receptorokra. A közepes napi adag nagyobb emlősállatok számára 10—400 mg lehet. Gyógyszerként az új vegyületek, illetve vízben oldható, fiziológiailag elviselhető savaddiciős sóik magukban vagy a megfelelő gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékká, végbélkúpokká, injekciós oldatokká stb. feldolgozva enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. A szokásos szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokon, mint a tejcukor, keményítő, talkum, sztearinsav, víz, aMcoholoik, természetes vagy keményített olajok és viaszok stb. kívül mindezek a készítmények tartósítósziireket, stabilizáló-szereket, nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színezőízesítőanyagokat tartalmazhatnak. A kiindulási anyagokként szükséges II, IV, V, VI és VII általános képletű vegyületek újak. A II. általános képletű új vegyületek előállítására 44íídroxi-2-hidroxirnetil-indolt sója alakjában vagy egy bázis jelenlétében epihalogénhidrinekkel reagáltatunk. A reakció például a következőképpen hajtható végre: Az egyik módszer szerint 4-hidroxi-2-hidroximetil-indolt egy bázis jelenlétében epihalogénhidrin, előnyösen epiklór- vagy epibrómhidrin feleslegével hosszabb i deig, például 2—10 óra hosszat, előnyösen keverés közben, például a reakciókeverék forrási hőmérsékletén, melegítünk. Bázisként például szekunder aminők, előnyösen piperidin, azonkívül morfolin, pirrolidin vagy dimetilamin alkalmazhatók. Már kevés bázis hozzáadása elégséges ahhoz, hogy jó hoza-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 2
