160781. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-(2-hidrox,xi-3-aminopropoxi)-9-fluorenonok előállítására

3 szénhidrogénben, mint a benzol vagy toluol, vagy klórozott szénhidrogénben, mint a metilénklorid stb., feloldjuk és lúggal, például 2 n nátronlúggal, kirázzuk. A szerves fázisokat elválasztjuk, egyesítjük, például magnéziumszulfáttal szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Az epoxivegyületet például úgy is előállíthatjuk, hogy a halogénalkoholokat alkáliával reagáltatjuk. Az l-hidroxi-9-fluorenon alkálifém- vagy ammóniumsójának oldatát, illetve szuszpenzióját epiklórhidrinnel, illetve epibrómhidrinnel reagáltatva az epoxivegyület és a halogénalkoholkeveréke keletkezik, amikor is a reakciótermékek aránya a reakciókörülményektől függ. Mivel a találmány szerinti eljárással mind a két reakciótermékből azonos végtermék keletkezik, a keverék elválasztását elhagyhatjuk, habár az például krcmatografálással, könnyen elvégezhető. Az l-hidroxi-9-fluorenont például l-amino-9-fluorenonból a diazoniumsón keresztül is előállíthatjuk. Azok a kiindulási vegyületek, amelyeknek előállítását itt nem írtuk lé, ismertek vagy ismert módon, illetve az itt leírtakkal analóg vagy az ismert analóg eljárások szerint előállíthatók. Az I általános képletű fluorénszármazékokat és savaddiciós sóikat az irodalomban eddig még nem ismertették. Az új vegyületeknek állatkísérletekben érté^kes farmakodinamikai hatásaik vannak, és ezért gyógyszerként használhatók. . A farmakológiai vizsgálat során az adenozindifoszfát által vérlemezekben dús házinyúlpíazmában in vitro kiváltott vérlemezaggregáció erős gátlásával tűnnek ki (Bron-féle turbidimimetrikus módszer). Majdnem teljes gátlást (80— 100%) figyeltünk meg. kb. 50 jug/ml koncentrációnál. Vérlemezaggregációt gátló hatásuk alapján alkalmasak olyan kóros állapotok megelőzésiére és gyógyítására, amelyekben a tromboembóliás komplikációk jelentős szerepet játszanak, továbbá a mikrocirkuláció javítására. Narkotizált macskán végzett infúziós kísérletben például erősen gátolták az izoproterenollal [l-(3,4--dihidroxifenil)-2-izopropil-aminoetanol] előidézett tachikardiát és vérnyomáscsökkenést: ezáltal blokkolják az ad.renergikus /3-receptorokat. Antiaritmiás hatásuk - révén szívritmuszavarok kezelésére is alkalmasak. Az alkalmazott adagok az anyag természetétől, a, beadás módjától és a kezelt állapottól függnek. Kielégítő eredmény érhető el a .kísérleti állatoknál 0,5— 15 mg/kg testsúly adagokkal'2 vagy 3 részletben vagy retard alakban alkalmazva. Nagyobb emlősállatok napi adagja 10—400 mg. Perorális kezeléshez a részadagok 3—200, mg találmány szerinti vegyületet tartalmaznak. 4 A találmány szerint előállítható vegyületekhez közelálló R2

0—CH

2

—CHOH-JCH2—NHR! képletű —Rí alkil— vagy cikloalkilosoport és R2 például 1-fluorenilcsoport lehet — vegyületeket 5 ismertet a BSM 4680 M számú francia szabadalmi leírás. A vegyületeknek ^-blokkoló hatása van. A következő példák megvilágítják a talál-10 mányt anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg, és nem korrigáltuk. 15 1. példa l-(2-Hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-9-fluore-33 g l-hidroxi-9-fíuorenont, 170 ml apiklórhidrint és 0,3 ml piperidint 15 óra hosszat keverés közben forralunk, majd bepároljuk, és a maradékot benzollal és 2 n nátronlúggal kiráz-5 zuk. A benzolos fázist magnéziumszulfáttal szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A Az így kapott mintegy 90% 1-epoxipropoxi-9-fluorenonból és 10% l-(3-klór-2-hidroxipropoxi)-9-fluorenonból álló olajos keverékből 20 got 25 ml izopropilaminban és 100 ml dioxánban oldunk, és 18 óra hosszat forraljuk. Csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 3 etilészterrel és n borkősavoldattal kirázzuk. A borkősavas fázist 5 n nátronlúggal meglúgosítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A magnéziumszulfáttal megszárított metilénkloridos fázis bepárlási maradékát etilacetátban átkris-40 tályosítjuk. Az l-(2-hidroxi-3-izopropilaminopropoxi)-9-fluorenon tűalakú kristályok alakjában válik ki. Olvadáspontja 87—92°. A vegyület hidrogénmaleinátját aceton és etilacetát elegyéből kikristályosítjuk. Olvadáspontja 100—103°. 45 Hozam 55%, A kiindulási vegyületként használt 1-hidroxi^9-fluorenont az l-amino-9-fluorenon diazotálásával és a kapott diazóniumsó hidrolizálásával 50 állítjuk elő. Olvadáspontja 110—115°. 2. példa l-(2-Hidroxi-3-terc.-butilaminopropoxi)-9-fluorenon 60 Az 1. példában leírt eljárással analóg módon járunk el, de izopropilamin helyett terc.-butllamint használunk. A címben megnevezett vegyület hidrogénmaleinátja aceton és etilacetát elegyéből druzákban válik ki. Olvadáspontja 6S 128—132°. Hozam 57%. 2