160773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1O,11-dihidro-dibenzo[b,f]-azepinek előállítására
5 160773 6 Á találmány szerint eljárással készült vegyületek átalakíthatók savakkal addíciós sókká. É célból az új vegyületeket megfelelő oldószerben savval reagáltatjuk. Szerves oldószerként például alkoholok, éterek, ketonok és klórozott 5 szénhidrogének használhatók; a képződött só •í— esetleg oldatának bepárlása után — kiválik, és szűréssel vagy dekantálással elválasztható. A találmány szerint készült új vegyületeknek ltj és saváddiciós sóiknak értékes farmakodinamikai tulajdonságaik vannak. A központi idegrendszerre hatnak, és depressziós állapot kezelésére, fájdalomcsillapításra, görcsoldásra és nappali nyugtatószerként használhatók. Állat- 15 kísérletekben jó eredményt mutattak perorálisan beadott 2—50 mg/tkg testsúly adagolás esetén. " Gyógyszerként az új vegyületeket a bázis 20 vagy annak nem toxikus saváddiciós sói alakjában használhatjuk. Rí I N X-4 \/ x,X/ /,. \u_10 / R !/ N \ R' \ 7 Farmakológiailag elfogadható saváddiciós sók például az ásványi savakkal alkotott sók, mint a hidrokloridok, szulfátok, nitrátok és foszfátok, és a szerves savakkal alkotott sók, mint az acetátok, propionátok, szukcinátok, benzoátok, fumarátok, maleátok, tartarátofc, teofillinacetátok, szalicilátok, fenolftalinátok, metilén-bisz~/?-oxmaf toátok, továbbá az e savak szubsztitueiós származékaival képzett sók. A találmány szerint készült I általános képletű vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében legközelebb álló vegyületeket a 156 640 lajstromszámú magyar szabadalmunk leírása ismerteti. Az abban szereplő 10,11-dihidro-dibenzo[b,f]azepinek nem tartalmaznak klóratomot szubsztituensként, az előállításúk egyébként a megfelelő, de klórozatlan vegyületekből kiindulva hasonló. A következő példák szemléltetik a találmány gyakorlati végrehajtását korlátozás szándéka nélkül. A termékek elnevezése ezekben a példákban a következő képleteken alapul: RÍ /\ N 5 /\ -X xi^ji/R \ N \ R' Ezekben a képletekben X klóratomot jelent. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa: 6,9 g 3-klór-5-metil-ll-hidroxiimino-10,ll-40 45 50 -dihidro-dibenzo[b,flazepin 152 ml etanollal és 7.6 ml desztillált vízzel készült oldatát 234 g 3%-os nátriumamal^ámmal 70°-on 7 órát melegítjük. Közben a pH-ját tiszta ecetsav hozzáadásával 8—9 értéken tartjuk. Ezután a reakciókeverékhez 100 ml desztillált vizet adunk, és az elegyet a reakció során felszabadult higanyról dekantáljuk. Az etanolt csökkentett nyomáson eloárologtatjuk. A keletkezett vizes szuszpenzióhoz 100 ml desztillált vizet adunk, majd 30 ml 5 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadása 65 után 3 ízben összesen 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat 2 ízben összesen 100 ml vizes n metánszulfonsav-oldattal, majd 30 ml desztillált vízzel extraháljuk. Az egyesített vizes-savas oldatokat 5 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kivált olajat 3 ízben összesét. 300 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 3 ízben összesen 90. ml desztillált vízzel mossuk, 0,1 g aktív szénnel de-, 65 60 rítjük, káliumkarbonáton szárítjuk, és bepároljuk, Az így kapott 6,0 g olajos maradékot feloldjuk 12 ml vízmentes etanolban, és az oldatot hozzáadjuk 2,7 g fumársav 32 ml vízmentes etanollal készült forró oldatához. Ezután 20°-on 4 óra hosszat állni hagyjuk, a kivált kristályokat centrifugáljuk, 7 ml jéghideg etanollal, majd 2 ízben 15 ml éterrel mossuk, és 20 torr nyomáson szárítjuk. Így 6,0 g 3-klór-5-metil-ll-amino-10,ll-dihidro-dibenzq[b,f]azepm-fumar(átot kapunk. Olvadáspontja 247°. A kiindulási anyagként használt 3-klór-5--metil-ll-hidroxiimino-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]azepint a következőképpen állíthatjuk elő: 2-Bróm-5-klór-N-benzoilanilint (op. 134°) ké-szítunk N.T. Cam-Van és munkatársai szerint [Tetrahedron 20, 2198 (1964)]. 217,5 g 2-bróm-5-klór-N-benzoilanilint 95°-on 146 g foszforpentakloriddal reagáltatva előállítunk 230 g 2--bróm-5-klór-N-a-klórbenzilidén-anilint. 230 g 2-bróm-5-klór-N-fenilklórmetilenilanilint éteres oldatban kb. 20°-on 128 g metanolban oldott nátriummetílszaliciláttal reagáltatva előállítunk 219 g flr -(2-metoxikarbonü-fenoxi)-benzilidénamino-4-klór-brómbenzolt (op. 105°). js
