160765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az alfa-karboxibenzilpenicillin kristályos alkálifémsóinak előállítására
160765 11 12 káliumbikarbonát oldattal rázzuk, elválasztjuk a vizes oldatot (pH 7,0—8,0) és egyszer mossuk kismennyiségű etilacetáttal, amelyet azután eldobunk. A vizes oldathoz friss etilacetátot adunk, majd annyi káliumkloridot, amely elegendő a termék kisózására a vizes fázisból. A vizes réteget elöntjük és friss vizet adunk az etilacetát oldathoz. A penicillin-észter káliumsója könnyedén oldódik a friss vízben és most az etilacetát-fázist öntjük el. A vizes oldatot, amely a kívánt terméket tartalmazza, 2,2-es pH-ig savanyítjuk 2N sósav segítségével, majd etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk (nátriumszulfát) és elpárologtatjuk, ilymódon jutva 117 g nyers a-karboxibenzilpenicillin-fenil-észte'rhez. Ezt az anyagot újból feloldjuk 1000 ml etilaoetátban és hozzáadunk 35,3 ml N-etilpiperidint. A kristályosodó amin-sót leszűrjük és levegőn szárítjuk. Termelés: 97,0 g, 42,7%; o.p.: 145—147 C°. D. Az a-karbofenoxibenzilpenicillin N-etil-piperidin-sójának hidrolízise. 61,8 g bórsavat és 74,56 g káliumkloridot vízben oldunk, majd annyi vizet adunk az oldathoz, hogy annak térfogata 2 1 legyen. Az oldat pH-ját 9,0-ra állítjuk be, megfelelő mennyiségű 0,5N nátriumhidroxid segítségével. Ebben a puffer-oldatban feloldjuk az ct-karbofenoxibenzilpenicillinfenil-észter N-etilpiperidin-sóját és a keveréket szobahőmérsékleten (25 C°) 2,5 órát kevertetjük. A reakciókeverék pH-ja hidrolízis folyamán csökken, mígnem a reakció végén a keverék pH-ja 8,45. A keverék a reakció utolsó 15 percében zavarossá válik, a melléktermékként keletkező fenol következtében, amely elválik a gyengén bázisos oldattól. E. A kristályos dinátriumsó izolálása. A reakciókeveréket lehűtjük 0—10 C°-ra és hozzáadunk metil-izobutil-ketont (400 ml-t), majd kb, 250 ml 2N sósavat, azaz annyit, amely elegendő a pH 2,2-re való beállítására. Ezután hagyjuk szétválni a keveréket, összegyűjtjük a metil-izobutil-keton extraktumot és a vizes folyadékot még kétszer extraháljuk á 300 ml metil-izobutil-keton-nal. Az egyesített extraktumokhoz 200 ml vizet adunk, a keveréket lehűtjük 0—10 C°-ra és cseppenként hozzáadjuk 8 g nátriumhidrogénkarbonát 20 ml vizes oldatát, 5 perc leforgása alatt. A keverék pH-ja most 5,8, ezért kisimennyiségű telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adagolunk óvatosan, hogy a pH-t 7,0-ra emeljük. Összegyűjtjük az a-karboxibenzilpenicillin nátrium-sójának vizes extraktumát és a metil-izobutil-ketonos folyadékot még kétszer extraháljuk 150—150 ml vízzel. Az egyesített vizes extraktumokhoz 100 ml n-butanolt adunk és a keveréket erélyesen keverve hűtjük 0—10 C°-ra. Ezután annyi 2N sósavat adagolunk, hogy a keverék pH-ja 3,0 legyen, majd hagyjuk a keveréket szétválni és a butanolos fázist fogjuk fel. A savas vizes folyadékot kétszer extraháljuk 75 ml butanol-lal, az egyesített butanolos oldatokat (250 ml) 300 g vízmen-5 tes nátriumszulfáttal szárítjuk egy órán át, majd 3-nyakú 1000 ml-es lombikba szűrjük, amelyet elláttunk mechanikus keverővel és csepegtető tölcsérrel. 20—30 perc alatt becsöpögtetjük 2-etil-hexánsavas nátrium acetonos oldatát (169 -0 ml-ként 207,5 mg sótartalmú). Az oldat felének beadagolása után beoltjuk a keveréket a dinátriumsó kristályával. Az etil-hexánsavas nátrium beadagolása után még 30 percet kevertetünk, majd hozzáadunk 225 ml acetont és a keveréket még további 15 percig kevertetjük. A kristályos dinátrium-sót zsugorított üvegszűrőn szűrjük száraz nitrogén-atmoszférában és a nuccstortát 500 ml acetonnal mossuk. A nuccstortát 1000 ml friss acetonnal feliszapoljuk, ezt az iszapot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd a fentiek szerint szűrjük és a szűrőn hagyjuk megszáradni száraz nitrogén-áram alatt 16 órán keresztül. A termék fehér, nem-tapadó kristályos por, amely gyengén higroszkópos és vízben könnyen oldódik. Termelés: 25,6 g 60%, o.p.: 198—201 C° (bomlás). 15 20 25 ?0 85 40 60 A fenti eljárást ismételve azzal a különbséggel, hogy az acetonos oldat helyett a 2-etil-hexánsavas nátrium n-butanolos oldatát alkalmazzuk, lényegében a fenti eredményeket kapjuk. 4. példa: A 3.—D példa szerinti eljárásnak megfelelően előállított vizes hidrolízis-keverék pH-ját 7-re állítjuk be 2N sósav segítségével, majd 3X200 ml n-butanol-lal extraháljuk. Az n-butanolos extraktumot elöntjük. A vizes fázishoz 100 ml n-butanolt adunk, kevertetjük, 5—10 C'°-ra hűtjük és 2,2-es pH-ra savanyítjuk 2N sósavval. Az n-butanolos fázist hagyjuk elválni, felfogjuk, a 45 vizes fázist még kétszer extraháljuk á 75 ml n-butanöl-lal. Az egyesített n-butanolos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és 10 C°-on 2-etil-hexánsavas nátrium oldattal (169 ml acetonos oldat, minden 5° ml-e 207,5 mg nátriumsót tartalmaz) kezeljük 30 perc leforgása alatt. A keveréket fél óra hoszszat tovább kevertetjük, hozzáadunk 250 ml acetont és a keverést még 15 percig folytatjuk. A kristályos dinátriumsót szűrjük és nitrogén-at-55 moszférában szárítjuk. 5. példa: A 3.—E példa szerinti eljárást ismételjük azzal a különbséggel, hogy 2,10 ekvivalensnyi 2--etil-hexánsavas nátrium helyett 1,00 ekvivalensnyit használunk és így a kristályos mono-65 nátrium-sóhoz jutunk. 5
