160765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az alfa-karboxibenzilpenicillin kristályos alkálifémsóinak előállítására

9 Az extraktumokat egyesítjük, 1250 ml vizet adunk hozzá és 8 C°-ra hűtjük. A pH-t 1600 ml telített vizes nátriunihidrogénkarbonát oldat hozzáadásával 7,0 értékre állítjuk be és elválasztjuk a vizes fázist, és lehűtjük 5—8 C°-ra, hozr- 5 záadunk 650 ml n-butanolt és a pH-t beállítjuk 850 ml 2N sósav segítségével 3,0-ra. A keveréket erélyesen kevertetjük, majd elválasztjuk a butanolos fázist és a vizes fázist kétszer további 400 és 250 ml n-butanol-lal extraháljuk. Az n-buta- io nolos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáttal (600 g) szárítjuk és először szűrőpapíron át, majd miliporózus szűrőegységen (oldószer-rezisztens membrántípusú, porozitása 2,2 ju) át szűrjük. *5 A szűiiethez ezután 2,1 ekvivalensnyi 2-etilhexán-'savas nátrium 950 ml ecetonos oldatát adjuk 1,5 óra leforgása alatt. Az aceton hozzáadása azért szükséges, hogy a szuszpenziót köny- 20 nyen keverhető állapotban tartsuk, ezért még hozzá kell adnunk annyi acetont, hogy összesen 2300 ml legyen az adagolt mennyiség. Egy órán át folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten, a 2--etil-hexánsavas nátrium adagolása után, majd 25 leszűrjük a kapott terméket. A szűrőlepényt acetonban újból szuszpendáljuk és szobahőmérsékleten 45 percig állni hagyjuk, majd leszűrjük és megismételjük az újbóli felszuszpendálási lépést. A kristályos dinátriumsót éjszakán át nit- ^ rogénáramban szárítjuk. A további szárítást úgy végezzük, hogy a terméket kb. 65 C°-os szárítószekrénybe helyezzük. Teljes termelés =178,5 g, 71%. Ha a fent említett 2,1 ekvivalensnyi 2-etil-he- . xánsavas nátrium helyett 1,05 akvivalensnyi menyiséget alkalmazunk, úgy a kristályos mononátriumsóhoz jutunk. 2. példa: 40 Kristályos a-karboxibenzilpenicillin-dinátriumsó nyers a-karboxibenzilpenicillinből. 7,5 g-íiyi mintát a nyers a-karboxibenzilpe- 45 nicillinből feloldunk 75 ml vízben, ilymódon a nyers savból 10%-os oldatot kapva és ezt lehűtjük 10 C°-ra. A pH-t 2N kénsav segítségével beállítjuk 2,2-re, az oldatot 3X20 ml metil-izobutil-ketonnal extraháljuk és az egyesített extraktumokat vízmentes kalciumszulfáttal szárítjuk. A szárított extraktumot szűrjük, 8 C°-ra hűtjük és cseppenként hozzáadjuk a ml-ként 0,2075 mg nátriumsót tartalmazó 2-etil-hexánsavas nátrium acetonos oldatának 18 ml-ét. Még acetont is adagolunk a megfelelő keverhetőség biztosítására. 55 Egy órás 8—10 C°-on végzett keverés után leszűrjük a kristályos dinátriumsót, acetonnal mossuk és 40 C°-on szárítjuk. Ennek az eljárásnak az ismétlése azzal a különbséggel, hogy vízmentes magnéziumszulfátot, vízmentes nátriumszulfátot, centrifugálást, gyapoton át végzett szűrést, vagy azeotropos szárítást alkalmazva a fent említett vízmentes kalcium 155 10 szulfátos szárítás helyett, ugyancsak a kristályos dinátriumsót szolgáltatja. 3. példa: Krisályos cc-karboxibenzilpenicillin-dinátriumsó az a-karboxibenzilpenicillin észteréből. A. Fenilmalonsavas-monofenilészter. 3-nyakú 12 literes lombikba 1000 g fenilmalonsavat helyezünk és hozzáadunk 321 g foszforoxikloridot és 576 g fenolt. A lombik tartalmát jól elkeverjük, majd gőzfürdő segítségével és nitrogénáramban 4,5 órán át hevítjük. A keverék hőmérsékletét nem engedjük 87 C° fölé emelkedni. Ilyen körülmények között a keverék 15 percen belül tiszta olvadékot képez és a sósav csaknem teljesen eltávozik 4 órán belül. A reakciókeverékhez ezután 3,8 1 benzolt adunk és 45 percig forraljuk visszafolyatás közben. A forró benzolos oldatot dekantáljuk a gumiszerű foszforsavról és fenolról, és jeges vízbe öntjük; a vizes fázist pH-ját 8N nátrium-hidroxiddal 6,5-re állítjuk be, majd 10%-os nátriumkarbonát segítségével 7,8-ra. A keveréket erélyesen keverjük és összegyűjtjük a vizes extraktumokat. A benzolos réteget kis mennyiségű vízben mossuk, amely mosófolyadékot azután egyesítjük az előző vizes extraktummal és az egyesített vizes oldatok pH-ját koncentrált sósavval 2,2-re állítjuk be. A képződött nehéz csapadékot kloroformba extraháljuk (teljes térfogat 5 1), az extraktumokat egyszer mossuk vízzel, szárítjuk vízmentes nátriumszulfáttal és szárazra pároljuk, a kapott szilárd termék hexános triturálásra kristályosodik. A terméket leszűrjük, kismennyiségű kloroform 5%-os hexános oldatával mossuk és levegőn szárítjuk. Termelés = 430 g., o.p. 103—110 C° (33%). B. Fenilmalonilklorid-moiiofenil-észter. Fenilmalonsavas monofenil-észter 1000 ml metilénkloridos oldatához 92,5 g tionilkloridot adunk és az oldatot 4 órán át enyhén forraljuk visszafolyatás közben. Ezután hozzáadunk 50 ml toluolt és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, ilymódon a kívánt terméket szirupos, ámbraszínű folyadékként kapjuk. C. a-karbofenoxibenzilpenicillin N-etilpiperidin sója 86,4 g 6-aminopenicillánsav 850 ml vizes oldatának pH-ját 6,7-re állítjuk be 8N nátriumhidroxid segítségével, majd lehűtjük az oldatot 10 C°-ra. A fenilmalonilklorid-monofenil-észtert egyszerre adjuk hozzá és a keveréket 40 percen át élénken kevertetjük, a pH-t 6,5—7,0 között tartva, 2N nátriumhidroxid adagolása segítségével. A hűtőfürdőt 10 perccel a savklorid-beadagolás befejezése után eltávolítjuk a reakcióedényről. A reakciókeveréket 2,l-es pH-ra savanyítjuk 2N sósavval és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat 10%-os »