160765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az alfa-karboxibenzilpenicillin kristályos alkálifémsóinak előállítására

előnyösebb tehát a 0,8:1—1,2:1 körüli arány betartása, a monosók képződése szempontjából. Amennyiben a kristályos di-alkálifém-sót kívánjuk előállítani, pl. a di-nátriumsót, úgy legalább 2:1 mólos arányban kell alkalmaznunk a 2-etil-hexánsavas nátriumot (vagy valamely ekvivalens sót), az G-karboxibenzilpenicillinhez képest. A gyakorlatban célszerűen 20%-os feleslegben használjuk a 2-etil-hexánsavas nátriumot (vagy ekvivalens sót), hogy biztosítsuk — amenynyire lehet — a dinátriumsó teljes kiválását. Hasonló meggondolásokat alkalmazunk a dikáliumsó előállításánál. A kristályos nátrium- vagy kálium-sót (monovagy di-sót, az alkalmazott 2-etil-hexánsavas nátrium-vagy- kálium- vagy egyéb ekvivalens-só aranyától függően), amely leválik, elkülönítjük, pl. szűrés útján, és mossuk vagy újból elpépesítjük valamely szerves oldószerrel, pl. acetonnal vagy izopropanollal, azután szárítjuk. Más oldószerek is alkalmazhatók ehhez a kristályosítási lépéshez, pl. n-butanol és metil-izobutil-keton, de használatuk nem célszerű, mivel nehéz őket a kristályos termékből eltávolítani. A termékeket 40—65 C°-on szoktuk szárítani. Más ismert szárítási módszer is alkalmazható, pl. légszárítás, nitrogéngáz alatti szárítás, vákuum-szárítás, stb. Magasabb hőmérsékletek alkalmazása e művelet közben igen gondos felügyeletet igényel, hogy elkerülhessük a termék bomlását és/vagy a hidrát-víz eliminálását. Bizonyos mennyiségű hidrátvíz ugyanis kívánatos, a kristályos dinátriumsó stabilitása szempontjából. Az így nyert kristályos dinátriumsó valamelyest higroszkópos, de sokkal kevésbbé az, mint az amorf dinátriumsó. A dinátriumsóről kiderült, hogy monohidrát. A kristályos mononátrium- és mono-káliumsók kevésbbé vízoldékonyak a megfelelő dinátrium- és dikálium-sóknál. A hőmérséklet, amelynél ebeket a különböző műveleteket végezzük, nem különösképpen kritikus. Azonban, mivel hogy az ct-karboxibenzilpenicillin vizes savas- vagy vizes lúgos-oldatokban nem stabilis, célszerű a teljes eljárást — a kristályos sók végső szárítási lépése kivételével — kb. 0—30 C°-on végezni, a legelőnyösebb hőmérséklettartomány az 5—25 C° közötti. Az eljárás egyetlen lépése, amelynél eltérhetünk e hőmérséklettartománytól, anélkül, hogy a termék károsodást szenvedne, a kristályos sók végső szárításának a lépése. Amennyiben semlegesítő sóként alkálifém-acetátot vagy -hidroxidot alkalmazunk, úgy célszerű az említett hőmérséklettartomány felső határánál, azaz 20—30 C° között dolgozni, annak érdekében, hogy a kapott só oldódjék az a-karboxibenzilpenicillin tartalmú extraktumban. A fent leírt lépés-sorozatot [a) — h) lépések] adaptálva a nyers, azaz szennyezett és/vagy amorf a-karboxibenzilpenicillin és sói átalakítására a kristályos monö- vagy di-alkálifém-sókká, részben követi a fenti lépés-sorozatot. Nyil-8 vánvaló természetesen, hogy ha a savnak az amorf-alakja a kiindulási anyag, a dinátrium-sót vagy más sót, pl. a káliumsót, nem kell az a) lépésnél kezdenünk, hanem indulhatunk a c), d) 5 vagy e) lépésnél, attól függően hogy savról vagy sóról van-e szó, és hogy az átalakítandó anyag mennyire tiszta. A fenti eljáráson túlmenőleg különböző más alternatív extrakciós eljárások alkalmazhatók, 10 amelyeket a szakember jól ismer. Az egyik eljárás, amely szintén kristályos mono- vagy di-alkálifém-sókat szolgáltat és ami ugyancsak alkalmazható az ismert a-karboxibenzilpenicillin és sói vizes reakció-keverékeire, különösen azokra, 15 amelyeket az a-karboxibenzilpenicillin észtereinek, pl. az G-karbofenoxibenzilpenicillm alkalikus hidrolízise útján készültek, tulajdonképpen a fent leírt eljárás egyszerűsített verziója. Ez az eljárás általában a következőkből áll: a vizes ol-20 dat pH-jának beállítása 6—7 körüli értékre, a semleges vagy lényegében semleges oldat extrakciója a fent említett vízzel nem-keveredő szerves oldószerek valamelyikével, előnyösen n-butanollal vagy metil-izobutil-ketonnal. A vizes oldat 25 pH-ját ezután beállítjuk 2—3,5-körüli értékre, majd a fent említettek szerint extraháljuk n-butanollal vagy metil-izobutil-ketonnal vagy más vízzel nem-keveredő szerves oldószerrel. A szerves extraktumot ezután részlegesen megszárít-30 juk és 2-etil-hexán-savas nátriummal vagy -káliummal vagy más ekvivalens sóval kezeljük a fentiek szerint. Ehhez az alternatív eljáráshoz ugyanazokat a reakciókörülményeket és anyagokat alkalmazhatjuk, mint amilyeneket a fen-35 tiekben már részletesen leírtunk. A szakember nyilván észre fogja venni, hogy az a-karboxibenzilpenicillin di-alkálifém-sói a mono-alkálifémsók további semlegesítésével állíthatók elő. Ehhez természetesen ugyanaz az alkálifém-só alkal-40 mázható, mint amit a monoalkálifém-só előállításához alkalmaztunk, de használhatunk más alkálifém-sót is. Ehhez a következő semlegesítéshez alkálifémhidroxidot vagy -hidrogénkarbonátot szokás használni. 4Ö Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás további szemléltetésére szolgálnak, azonban az eljárás nem korlátozódik e példák-adta keretre. 1. példa: 50 Kristályos ct-karboxibe'nzilpenicillin-dinátrium só nyers, amorf a-karboxibenzilpenicillinből. 250 g a^karboxibenzilpenicillin-dinátriumsót (ahogy nyersen készült az 1,004,670 sz. brit sza-51 badalmi leírás 3. példája — lásd az A/eljárást — szerint) 2,5 1 vízben oldunk, hozzáadunk 600 ml metil-izobutil-ketont és a keveréket 5 C°-ra hűtjük. A pH-t ezután 2,2-re állítjuk be olymódon, hogy keverés közben hozzáadunk kb. 20 60 perc leforgása alatt közelítőleg 650 ml 2N sósavat. A keveréket erélyesen kevertetjük, majd elválasztjuk a metil-izobutil-ketont. A vizes savat további 2X600 ml metil-izobutil-keton-nal extra-65 háljuk. 4