160765. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az alfa-karboxibenzilpenicillin kristályos alkálifémsóinak előállítására

5 Ezt az extrakciós lépést — természetesen — végezhetjük szakaszos vagy folyamatos módon. Függetlenül azonban az alkalmazott mód típusától, úgy találtuk, hogy a vizes-savas oldat térfogatának kb. egy-harmadát — felét véve a szer- 5 ves oldat össztérfogatakéat, kielégítő extrakciós eredményt kapunk cc-karboxibenzilpenicillinre nézve. Használhatunk természetesen nagyobb térfogatmennyiséget is, de ez együtt jár a szükségtelenül nagy oldószertérfogatokkal végzett 10 műveletekkel, valamint azzal, hogy ezeket az oldószermennyiségeket vissza kell nyerni. Kevesebb oldószert célszerűtlen alkalmazni, mert ez csökkenti a kívánt végtermék hozamát. A szerves oldószer mennyiségét tehát előnyösen úgy js szabályozzuk, hogy az «-karboxibenzilpenicillin koncentrációja az extraktumban 5—10% körül legyen. A vízzel nem-keveredő szerves oldószeres extraktumot ezután vízzel visszaextraháljuk, 6,5—8 20 körüli pH-értéknél. Az előnyös pH tartomány a 7—7,2 körüli. Ez az a lépés, amely lehetőséget nyújt az cx-karboxibenzilpenicillin koncentrálására kis-térfogatú oldatban és ilymódon elősegíti a további technológiát. 25 A vizes extraktumot ezután 2—3,5 célszerűen 2,2—3,0 körüli pH-értékre állítjuk be valamely ásványi savval, majd a savanyított oldatot a fentiek szerint már említett módon extraháljuk 30 vízzel nem-keveredő oldószerrel. Ilyen vízzel nem-keveredő előnyös oldószerek az n-butanol, és a metil-izobutil-keton. Ha metil-izobutil-ketont alkalmazunk oldószerként, úgy a 2,2 körüli pH-érték a célszerű; n-butanol alkalmazása ese- 3

g tén célszerűbb 3,0-ás pH-n dolgozni. Kívánatos, hogy ebben az extrakciós lépésben szabályozzuk a szerves oldószer mennyiségét úgy, hogy az extraktum teljes térfogatában az r'-karboxibenzilpenicillin koncentrációja 10—20% körül legyen, 4Q mert ez megkönnyíti a továbbiakban a kívánt kristályos só kicsapását. Az a~karboxibenzilpenicillin vízzel nem-keveredő szerves oldószeres extraktuma természetesen tartalmaz bizonyos mennyiségű vizet. A to- 45 vábbiakban felhasználhatjuk magát ezt a „nedves" extraktumot az a-karboxibenzilpenicillin kívánt kristályos nátrium- vagy káliumsójának az előállítására. Azt észleltük azonban, hogy túl sok víz van jelen az extraktumban, azaz ha ez túlsá- 50 gosan nedves, akkor nehezen szűrhető a kristályos termék, nyilvánvalóan a kristályok nagyon kis mérete következtében. Másrészt, ha az extraktum túl száraz, úgy a sók inkább amorf, mint kristályos alakban válnak ki. 55 Kitűnt, hogy bizonyos mennyiségű víz jelenléte a krisályos mono- vagy di-alkálifém-sók optimális leválása szemoontjából nem csak, hogy kívánatos, hanem valójában szükséges is. A túl sok 60 víz mechanikai problémákat okoz és ezért mellőzendő; a túl kevés víz is hátrányos, mert túl kicsi kristályok képződését segíti elő. A kristályos dinátriumsóról kiderült, hogy az hidrát alakban van jelen. 65 6 Azt találtuk, hogy a kris-tályképződésnek a 3— 20%-os víztartalom kedvez a szerves oldószeres extraktumban; az előnyös %-os tartomány 7—15 % víz. Ezt a szárazsági fokot könnyen és egyszerűen elérhetjük olymódon, hogy a szerves oldószeres extraktumot vízmentes nátriumszulfáttal, ennek az eljárásnak a kedvelt szárítószerével szárítjuk. Persze alkalmazhatunk más szárítószereket is, pl. vízmentes kalciumszulfátot és vízmentes magnéziumszulfátot. Magnéziumszulfát alkalmazása esetén gondoskodnunk kell arról, hogy a víztartalom ne csökkenjen az előbb említett 3%-os szint alá. Ezen túlmenően alkalmazhatunk mechanikai módszereket is, pl. szűrést gyapoton keresztül, centrifugálást vagy azeotropos szárítási módszert. A „szárított" szerves oldószeres extraktumot ezután a megfelelő moláris arányú, valamely szokásos szerves sav tiszta alkálifém-sójával kezeljük és ilymódon képezzük az cf-karboxibenzilpenicillin előállítani kívánt kristályos monóvagy di-alkálifém-sóját. E kezeléshez alkalmazható sók az alkálifém-hidroxidok és -alkoxidok; pl. metoxidok; valamint a 2—18 szénatom körüli szerves savak alkálifémsói — a szerves savakat azok közül választjuk, amelyeket az előbbiekben már felsoroltunk és amelyek valamenynyire oldódnak szerves oldószerekben, pl. acetonban. metil-izobutilketonban, etilacetátban, nbutanolban, izopropanolban, ésívagy az a-karboxibenzilpénicillint tartalmazó extraktumban jelenlevő vízben. A 3—20% körüli, az említett extraktumban jelenlevő víz ilymódon kettős célt szolgál, amikor alkálifémacetátokat vagy hidroxidokat vagy hasonló sókat használunk; vagyis egyrészt oldószerként, másrészt fontos részét képezi a kristályosodó oldatnak. Célszerűen azokat a 2—18 szénatomos szerves-sav-alkálifém-sókat alkalmazzuk, amelyeknek szerves komponense ecetsav, vajsav, kapronsav és kaprilsav, valamint az alkálifém-metoxidokat. A legelőnyösebb szervessavas sók a 2-etil-hexánsav nátrium- és kálium-sója, ugyanis könnyen hozzáférhetők és oldhatóságuk szerves oldószerekben megfelelő. A 2-etil-hexánsav nátrium- vagy kálium-sóját, vagy más alkálifém-sót célszerűen minimálisan 0,05%-os oldatban adagoljuk, ehhez megfelelő oldószer az aceton, metil-izobutil-keton, etilacetát, n-butanol, izooropanol, vagy más olvan szerves oldószer, amellyel az említett alkálifém-sók legalább 0,05%-os oldatot képeznek. A legelőnyösebb oldószer az aceton. Ha a kristályos monoalkálifém-sót pl. a mono-nátriumsót akarjuk előállítani, úgy minden mól cE-karboxibenzilpenicillinre egy mól 2-etil-hexánsavas nátriumot, ill. más szerves sav nátriumsóját alkalmazzuk. Ha ebben a lépésben az 1:1 moláris aránynál sokkal nagyobb arányt használunk, úgy csökkenni fog a mononátriumsó termelési százaléka, mert dinátriumsó is képződik. Az 1:1 moláris aránynál tetemesen kisebb arány is csökkenti a termelést, mivel a reakció nem megy teljesen végbe. Legü