160738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfamil-benzoesav-származékok előállítására
5 Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat általában a szabad savra számított 0,1—25 mg, előnyösen 0,25—2,5 mg hatóanyagot tartalmazó dózisegységek alakjában adjuk be. A „dózisegység" kifejezésen a betegnek beadható, könnyen kezelhető és csomagolható, fizikailag stabil, a hatóanyagot, és adott esetben szilárd vagy folyékony gyógyászati hígító- vagy hordozóanyagot is tartalmazó, egyetlen gyógyászati készítményt értünk. Az injekciós készítményeket lezárt ampullákban, üvegekben vagy hasonló tartályoikban hozzuk forgalomba. Az injekciós készítmények a hatóanyagot valamely parenterálisan alkalmazható vizes vagy olajos oldószerben oldva vagy diszpergálva tartalmazzák. A parenterálisan beadható készítményeket általában akkor alkalmazzuk, amikor gyors dehidratációra van szükség, pl. a tüdőödéma intenzív kezelése során. A pl. magas vérnyomásban szenvedő betegek folyamatos kezelésére tablettás vagy kapszulás készítményeket alkalmazunk, a hatóanyag ugyanis orális adagolás esetén hosszabb ideig fejti ki hatását. Az utóbbi esetben igen jó eredményeket érhetünk el a nyújtotthatású tabletták alkalmazásával. A szívelégtelenségek és magas vérnyomás kezelésére szánt tablettás készítmények előnyösen egyéb, a korábbiakban felsorolt hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a (IV) általános képletű vegyületeket — ahol A, R3 és R6 jelentése a fent megadott —, vagy a (IV) általános kéoletű vegyületek sóit, észtereit vagy amidjait redukáljuk. A redukció után R4 és R5 helvén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános kéoletű vegyületeket kapunk. A redukciót pl. nemesfém katalizátor jelenlétében, hidrogénezéssel végezhetjük. Egyes esetekben, pl. ha a szubsztituensek a katalitikus hidrogénezés során változást szenvednének, a redukcióhoz egyéb redukálószereket, pl. nátrium-ditionitot vagy vasat is felhasználhatunk. Az így kapott vegyületeket kívánt esetben monoalkil-származékaikká alakíthatjuk úgy, hogy R4X általános kéoletű vegyületekkel reagáltatjuk — ahol R4 jelentése a fent megadott, és X halogénatomot, előnvösen klór- vagy brómatomot, hidroxil-, szulfoniloxi-, vagy alkil- vagy arilszulfoniloxicsoportot jelent. Az utóbbi reakció során előnyösen az (I) általános képletű vegyületek sóiból vagy észtereiből indulunk ki, majd a reakció után a karbonsav-csoportot felszabadítjuk. Az R5 csoportot a szokásos alkilezési módszerekkel, vagy reduktív alkilezéssel vihetjük be az így kapott termékekbe. Egy másik eljárásváltozat szerint a 3-amino-4-A-5-R3-R6 -szulfamil-benzoesavakat vagy amidjaikat, vagy észtereiket reduktív alkilszésnek vetjük alá. A reakcióban az R4 szubsztituens bevitelére alkalmas aldehidet használunk 6 fel. Eljárhatunk úgy is, hogy sz (I) általános képletű karbonsavakat a szintézis utolsó lépésében észterezzük vagy amidaljuk, és az Rg szubsztituenst a szintézis valamely közbenső, S vagy utolsó lépésében visszük be a molekulába, Az egyes reakciólépéseket, így a reduktív alkilezést, hidrogénezést, észteresítést, amidálást, reakcióképes karbonsav-származék előállítását ill. a hidrolízist önmagában ismert módon IQ hajtjuk végre. A reakciókörülmények a kiindulási anyagoktól és a vegyületek szubsztituenseitől függően változnak. Az (I) általános képletű vegyületeket a reakciókörülményektől függően a szabad sav, só, észter vagy amid 15 formájában kapjuk. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat az 1. reakcióegyenletben vázolt módon állíthatjuk elő. A képletekben A és R3 jelentése a 20 fent megadott, és Re rövidszénláncú alkil-csoportot jelent. A (III) általános képletű vegyületet szabad karboxil-tartalmű vegyületként vagy sóként vagy észterként alkalmazzuk; utóbbi esetben a (IV) általános képletű vegyü-25 letek észter-származékait kapjuk. A (IV) általános képletű észtereket kívánt esetben a szabad savakká hidrolizáljuk. Az Rß helyén acilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek előállítása során a megfelelő, Rß he-30 lyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket acilezzük. A (IV) általános képletű vegyületek karbonsav-csoportját kívánt esetben karbonsavamid-35 csoporttá alakíthatjuk át. A reakcióban a (IV) általános kéoletű karbonsavak reakcióképes származékaiból, pl. a megfelelő savhalogenidekből indulunk ki. 40 A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítását amikor R3 és Rß helyén hidrogénatomot jelent a 716122 sz. belga szabadalom ismerteti. 45 A (III) általános képletű N-helyettesített-szulfamil-származékok előállítása során a (II) kéoletű vegyületeket R3N(Re)H általános képletű aminokkal reagáltatjuk — ahol R3 jelentése a fent megadott, azonban hidrogénatomot 50 nem jelenthet, és R B hidrogénatomot vagy alkil-csoportot képvisel. A reakciót előnyösen enyhe körülmények között, azaz alacsony hőmérsékleten végezzük. Az K3NHR6 általános képletű amint nem alkalmazzuk fölöslegben. A reakcióelegyhez valamely nem alkilezhető bázist adunk, amely a reakció során felszabaduló savat megköti. A (IV) általános képletű vegyületek előállítása során a (III) általános képletű vegyületeket, vagy észtereiket vagy amidjaikat A—H általános képletű vegyületekikel reagáltatjuk — ahol A jelentése a fent megadott. Ennek megfelelően az A—H általános képletű vegyület 65 amin, alkohol, tioalkohol, fenol, tiofenol vagy 3
